Y. Doç. Dr. Hayri Özbek (ÇÜTF Anesteziyoloji Anabilim Dalı)

Ağrı tedavisi ile uğraşan hekim veya kliniklerin özellikle malign kökenli ağrılar ile ilgili deneyimleri oldukca fazladır. Burada Dünya Sağlık Örgütü’ nün (DSÖ) “basamak tedavisi” ilkelerine uyulduğunda, kanser ağrısı kontrolünde % 60’ tan başlayıp % 90’ lara varan bir başarı elde edilmektedir ^{5, 26, 31, 38, 40, 42, 52}. Ayrıca akut, postoperatif ve tümöre bağlı ağrıda opioid kullanmı genel olarak kabul edilmektedir ⁴⁵.

Ancak insanlığın kronik ağrı ile ilgili acıları kanser yada malignensiler ile sınırlı değildir. Kansere bağlı ağrıdan çok daha fazla bir popülasyon kronik nonmalign ağrı (KNMA) nedeniyle acı çekmektedir. Dünya nüfusunun % 35-40’ı kronik ağrı nedeni ile ağrı çektiği bildirilmiştir ⁸ . Amerika’ da 1989 yılında 80 milyon kişinin KNMA’ dan yakındığı belirtilmiştir ⁴. Özellikle batılı sanayileşmiş devletlerde bu tip ağrılar ciddi bir iş kaybı nedenidir ve bunun bir ekonomik maliyeti olmaktadır ^{18, 20}.

İşte KNMA' ların görülme sıklığı ve topluma ekonomik maliyeti opioidlerin bu tip ağrılarda kullanılmasını gündeme getirmiştir. Son on yıldan beri KNMA’ larda opioid kullanımı ile ilgili ılımlı yaklaşımlar vardır ³⁷.

Buna karşın ağrı klinisyenleri arasında KNMA’ larda opioid kullanımı ile ilgili tam bir fikir birliği yoktur ve bazı endişeler vardır. Bunlardan ilki hastanın opioidlere bağımlı hale geleceği diğeri ise tolerans gelişme riski ve giderek daha yüksek dozlara gereksinim duyulacağıdır¹.

Bu nedenlerle günümüzde bazı araştırmacılar opioidlerin tamamen güvenle kullanılabileceğini savunurken ^{1, 7, 19, 29, 30, 42, 45, 55} diğer bir grup ise daha çekinceli bir yaklaşım göstermektedir ^{5, 16, 31, 36, 47}.

İşte bu farklı yaklaşımlar ve opioidlerle ilgili tolerans, bağımlılık, yoksunluk sendromu ile kötüye kullanım gibi yan etkiler ayrıca bulantı, kusma, konstipasyon gibi sık görülen diğer sorunlar bu grup ilaçların kullanımında çekince yaratmaktadır.

KRONİK NONMALİGN AĞRI (KNMA) TANIMI

Kronik, kansere (malignensi) bağlı olmayan ağrı (KNMA), en az 6 ay süren veya altta yatan nedene bağlı olarak doku rezolüsyonu ve yara iyileşim sürecinden daha uzun süren tipte bir ağrıdır^{16, 21}. KNMA semptomlar ve patofizyoloji açısından akut ağrıdan faklıdır.

KNMA devam eden bir nosiseptif uyarının göstergesi olabilir. Örneğin çeşitli artrit durumlarındaki enflamasyon hali gibi. Daha önceleri KNMA, malign olmayan kronik ağrı, nonmalign kökenli kronik ağrı, kronik benign ağrı şeklinde isimlendirilmiştir. Akut ağrının otonomik özelliklerinden olan anksiyete, terleme, taşikardi ve hipertansiyon kronik ağrıya sıklıkla eşlik etmez. Ağrının kronik olması için enaz altı aylık bir öykü gerekir. Günümüzdeki teknolojik, tanısal mekanizmalara karşın birçok kronik ağrıda tamamen lokalizasyon yapılamamakta ve mekanizma tam olarak tanımlanamamaktadır. Ağrı araştırmaları kronik ağrı sendromlarındaki ağrı transmisyon sinyallerinin devamlılığını sağlayan santral ve periferik sinir sistemindeki nörokimyasal ve hücresel mekanizmaları irdelemektedir. Böylece birçok olguda ağrının yok olacağı ümit edilerek tedavisi yapılacak kadar altta yatan hastalığa bağlı gelişen basit bir semptom olmadığı görülmektedir.

Kronik nonmalign ağrılar klinik karakter ve analjeziklere verdikleri yanıtlara göre ikiye ayrılırlar ^{1, 21}.

1. Nosiseptif ağrı: Doku hasarı ile karakterize, derin ve zonklama özelliğine sahiptir. Zayıf ve güçlü opioidlere iyi yanıt verir. Genellikle deri, kemik, eklem ve visserler gibi özel reseptörlerde sürekli stimülasyona neden olur ve devam eden doku hasarlanmasının göstergesi olarak kabul edilir. Buna osteoartrit ve kronik pankreatit iyi bir örnektir.

2. Nöropatik ağrı: Nöropatik ağrı primer bir lezyon, disfonksiyon yada periferik veya santral sinir sistemdeki geçici rahatsızlılardan kaynaklanan bir ağrı olarak tanımlanır. Fantom ağrısı buna iyi bir örnektir. Yanıcı ve paroksismal nitelikte olup aynı zamanda allodini, hiperaljezi ve/veya parestezi gibi duyusal değişikliklerle birlikte olabilir. Opioidlere iyi yanıt vermez ve farklı ilaçların kullanılmasını gerektirebilir. Tedavisi genellikle antidepresan ve antikonvülzan ilaçların kombinasyonundan oluşur. Bilindiği gibi antidepresanlar serotonin geri emilimini inhibe edici aktiviteye sahiptirler. Antikonvülzanlar ise sinir lezyonu ile birlikte görülen lokal nöronal hipereksitabilite üzerine etkilidirler ve membran stabilize edici etkiye sahiptirler.

Bazen hastaların ağrıları bir kategoriye konulmayabilir. Daha önceleri bu ağrı idiopatik olarak adlandırılırdı. Bilgilerimiz arttıkça bu idiopatik olarak nitelendirilen santral ve periferik sinir sisteminin sensitizasyonunu nosiseptif veya nöropatik ağrıya yada ikisinin karışımına dönüşebilir.

Tüm ağrı tiplerinin anlamlı derecede duygusal ve psikolojik komponentleri vardır. KNMA' lı hastalarda sık olarak depresif semptomlar vardır ve bu hastanın duyduğu ızdırabı artırır. Ağrı uzmanlarına göre depresyon ağrıya sekonder gelişen bir durumdur. Major depresyonu olan kronik ağrılı hastaların depresyonunun tedavisini takiben duyulan acının da azaldığı saptanmıştır. Diğerlerinde; ağrı tedavisini takiben depresif semptomların azaldığı gözlenmektedir.

Schofferman 3 tip kronik ağrılı hasta tanımlamıştır ⁴⁷.

Birinci tip: Tipik “kronik ağrı hastalarıdır”. Bu hastalar periferik ağrıyı çok kötü bir şekilde tanımlarlar. Yapısal sorunlar genellikle teşhis edilemez. Ağrı şikayetleri ve kuvvetsizliğin seviyesi, gözlenen yapısal bozukluk ile ilişkisizdir. Belirgin psikolojik faktörler vardır ve sıklıkla bu hastalar çalışmamaktadırlar. Pek çok hekim tarafından görülür ve tıbbi tedavileri başarısızdır. Sıklıkla benzodiyazepin, kas relakse edici ilaçları alırlar ve alkol kullanım sorunları da olabilir. Bu tip hastalar opioidlerden en az yarar görenlerdir.

İkinci tip hastalar orta derecede ılımlı ağrıdan yakınırlar. Minimal kuvvetsizliğe sahiptirler ve yapısal bozuklukları ile uyumlu gibi görünürler. Belirgin psikolojik sorunları yoktur ve tek bir hekimin bakım ve kontrolü altındadırlar. Bu tip hastalar düşük doz opioidlere iyi yanıt verirler.

Üçüncü tip ise ağrılarını çok iyi tanımlayan, uyumlu hastalardır. Ancak tedaviye uyum göstermezler. Ağrılarının kontrolünde normal psikolojik ve sosyal faktörler rol oynamaz. Araştırmacılar bu hastalarda opioid ile tedavinin çok iyi olacağını düşünürler.

Ağrı tedavisinin amacı ağrı şiddetini azaltmak, fonksiyonel, emosyonel rehabilitasyonu başlatmak ve sağlık harcamalarını azaltmaktır ²⁸. Tedaviye karar verilmeden önce KNMA' lı hastaların değerlendirilmesi gerekir. Kronik ağrılı bir hastada özel dikkat gerektiren fiziksel, psikolojik ve davranışsal sorunlar olabilir. Bu hastalar genellikle ağrı nedeniyle çaresizdirler ve güçlü analjeziklere gerek duyarlar. Akılda tutulması gereken sadece ağrının değil hastanın tümüyle değerlendirilmesidir. Opioid uygulaması öncesi bir plan yapılmalı, ağrının nedeni mümkünse spesifik olarak tedavi edilmelidir ^{21, 41}.

Genel ilkeler (tedavi planı, hasta seçimi, opioide başlama ve kesme kriterleri)

Opioidlerin ağrı tedavisinde kullanım spektrumu oldukça zengindir. Ağrı yakınması olan birçok hastalıkta kullanılabilirler (Tablo 1). Ancak kontrendikasyonlar da bulunabilir (Tablo 2).

Bu bilgiler altında hasta seçiminde;

5. Ağrı tedavisini yada gelecek tedavi planlarını etkilenme açısından psikososyal ve davranışsal faktörler iyi değerlendirilmelidir.

Daha önce addiksiyon öyküsü olan bir hasta opioid tedavisi almamalı diye düşünülmemelidir. Bu hastalar iyi bir monitörizasyon ve yakın izlemle değerlendirilmelidir.

Plan yapılırken tedavi kişiselleştirilmeli ve ağrı problemine göre bir yol çizilmelidir. Doktor tedavi planını tümden hazırlamalı buna fiziksel yöntemler, multidisipliner ağrı programları, davranışsal ve bilişsel stratejiler, farmakoterapi, invazif ve noninvazif teknikler dahil edilmelidir. Seçim genelde tedavinin ekonomik tutarı, zaman, ağrı ile ilişkili fiziksel yada psikososyal etkilenim göz önüne alınarak yapılmalıdır. Bu hastalarda ağrının biraz azalması yaşam kalitesini değiştirir.

Opioid tedavisinin primer amacı hastanın yaşam kalitesini düzeltmektir. Bu nedenle tedavinin amacı ağrı kontrolünün sağlanması olmalıdır. KNMA' da istenen optimum düzeyde ağrı giderimi, fonksiyonal düzelme sağlanması ve tedaviye ait en az yan etki gelişmesidir. Hastanın beklentileri fiziksel ve günlük aktivitede performansın düzelmesi, iş ve hobilerine geri dönebilme şansı kazanmak şeklindedir. Bu hedeflerin ulaşılabilir hale gelmiş olması, uzun dönem opioid tedavisinin yeterliliğinin bir göstergesi olabilir. Ancak hepsine ulaşamama tedavinin yetersizliği olarak değerlendirilmemelidir. Buna karşın fiziksel ve günlük fonksiyonlarda giderek bir düşüş opioid tedavisinin değerlendirilmesi yönünden önemli bir noktadır.

Tümöre bağlı veya postoperatif ağrıların opioidlerle kontrolünde genellikle başarı % 80' lerdedir ancak kronik ağrı hastalarında ağrı kontrolü ve analjezik etkinlik daha azdır. Buna karşın kronik hastaların % 60 - 70' i opioidlere duyarlıdır ve hastaların yarısı ilerleyen ay veya yıl, gelişen yan etkiler nedeniyle opioid tedavisini kesmektedirler. Hastalarda ağrının % 50' den daha fazla azaltılması yalnızca hastaların yarısında olmaktadır. Burada etkin tedavi sağlanamayan hastalarda nedenler yeteri kadar bilinmemektedir ³¹.

Günümüzde algologların pek çoğu bu hastalarda uzun süreli opioid kullanımını onaylamaktadırlar. Bununla beraber seçilen bu hastalarda tanı kriterleri hakkında tam bir fikir birliği yoktur ⁴⁷.

Daha önce opioid alan hastalar öncelikle ilacın etkilerinden arındırılmalıdır. Uzun dönem opioid tedavisinden önce ilaç kesilmesinin pozitif veya negatif etkileri araştırılmalıdır. Opioid tedavisine alınacak hastaların ağrıyı iyi tanımlamış olması gerekir. Bu hastalara spesifik bir ağrı tedavisi uygulanmış olmamalıdır. Opioid kullanımından önce, hastaların primer, sekonder depresyon veya diğer psikolojik hastalıkları tedavi edilmiş olmalıdır.

Tedavide seçilme kriterleri oluşturulurken hastanın ailesini de içine alan bir kabul etme koşulu ve hazırlık sağlanmalıdır. Bir opioid ilaç seçildiğinde hasta ve yakınları tedavinin yarar veya zararları konusunda bilgilendirmelidir ²¹. Hastaya tedavinin nasıl olacağı şeklinde açıklama yapılmalıdır ^{39, 44}.

Bunun dışında opioid tedavisine başlama kriterlerinin iyi irdelenmesi gerekir. Bu başlama kriterleri :

· Klasik tedavi olanaksız veya sonuçsuz ise,

· Bunların interdisipliner bir ağrı yapılanması içinde sunulması gerekir ^{34, 47}.

Kronik nonmalign bir ağrıda opioidin kesilme kriterleri de önemlidir ^{48, 56}.

Opioid kesilme kriterleri:

· Ağrıda yetersiz bir azalma,

· Doktor değişimi

Kuramsal olarak opioid tedavisine başlamadan önce opioid duyarlılığının test edilmesi gerekir.

Bu amaçla morfin testi uygulanır:

· Hasta kontollü analjezi uygulamasında da sonuçlar aynı ise test pozitif olarak kabul edilir. Buradan çıkan sonuç ile yan etkilerin insidansı, olası doz saptanır ^{9, 34, 53}.

Opioidlere duyarlılık ve tedavinin etkinliğinin denetlemesi

Değerlendirme için yeterli veri kaydı gerekir. Bu, konsültasyonları ilişkili araştırmaların kaydını, tüm tedavi planını ve hastanın durumunun peryodik olarak incelenmesini içerir. Ayrıca veri kaydı hekimin kontrolünde kullanıldığının belirlenmesi ve analjeziklerin yasa dışı kullanımının izlenmesi yönünden de önemlidir ²¹.

Değerlendirmede peryodik kayıtlar, hastanın kişisel bilgileri, tedavinin yeterliliğinin aile üyeleri tarafından sorgulanması gibi kollektif veriler de önemlidir.

Hasta başı hasta vizitlerinde dikkat edilmesi gerekenler şöyle sıralanabilir;

5. İlacın adı, dozu ve nasıl alındığının kaydı. Eğer tedavide değişiklik varsa ve sebebinin kaydı.

Günümüzde kronik nonmalign ağrılarda kullanımı tartışma yaratsa da; opioidlerin yeri olduğu savunulmaktadır ⁵. Graven ve ark.’ ları ¹⁹, KNMA larda opioid kullanımını geniş bir meta analizle literatüde aramışlar. Bunun sonucunda 1960 -1997 yılları arasında 65 yayın bulmuşlar. Sonuç olarak KNMA tedavisinde nosiseptif veya nöropatik kökenli ağrıda opiod kullanımını desteklemektedirler.

Ancak genel olarak nöropatik ağrıların opioidlere duyarlı olmadığı, uzun süreli opioid kullanımı halinde tolerans gelişme eğilimi, olası yan etkiler, bilişsel ve davranışsal yetenek kaybı ve bağımlık riski bulunmaktadır ^{3, 7, 10, 29, 33}. Schulzeck ve Zenz ise nöropatik ağrılarda opioidlerin prensip olarak etkin, uzun süreli sonuçlarının olumlu ve düşük dozlarda opoide yanıt ve yan etkiler yönünden nosiseptif ağrı ile bir farklılık bulunmadığının savunuyorlar ^{49, 56}.

Marti ve Rowbotham ise opioidlerin hen nosiseptif hem de nöropatik ağrıda etkin olduğunu söylemiştirler ^{33, 46}. Eide ve ark.’ları ¹¹ ise ağrı azalması olmadığını ancak allodini inhibisyonu olduğunu saptamışlardır.

Ortak bulgular opioidlerin bazı nöropatik ve nosiseptif ağrı tiplerinde etkin olduğunu ancak idyopatik ağrıda yararsız olduğunu göstermiştir. Araştırmacılar morfine düşük bağımlılık riski ile kullanılabileceğini ve olumlu yönde psikolojik ve fonksiyonel gelişme sağlanabileceğini savunuyorlar ^{2, 3, 11, 29, 33, 46}. Ancak geniş kaynak tarama çalışmaları bundan farklı bir yaklaşımı da ortaya koymaktadır.

KNMA’ larda nosiseptif grubun içinde sayılan iskelet sistemi ağrıları ise ayrıca değerlendirilmelidir. Araştırmacıların genel görüşü bu tip hastalarda opioidlerin etkin olduğu yönündedir ^{2, 27, 31, 35, 51}.

Opioidlere duyarlılık bir anlamda doz düzenlemesine de bağlıdır. Opioid verilmesi sırasında kişiye göre değişen farmakokinetik, dinamik ve yan etki profili izlenebilir ¹⁰. Bunun reseptör tipinden sensitivite, metabolik yollar ve bilinmeyen genetik faktörlerle ilişkili olduğu düşünülür. Genel olarak yaşlı hastalarda analjezi oluşturan doz gençlere göre daha az, nöropatik ağrı ise nosiseptif ağrıya göre daha çok doz gerektirir. Doz artırımına karşın kısmi analjezi sağlamadaki yetersizlik opioidlere yanıtsızlık olarak değerlendirilmelidir. Klinisyen yanıtsızlığı tanımlarken şu noktaları göz önünde bulundurmalı:

3. Analjezi ile tolere edilemeyen yan etki arasındaki uyum gösterilmelidir.

Kontrol edilemeyen yan etki varlığında doz azaltılmalı veya tedavi değiştirilmelidir. Opioid tedavisi ilk kez uygulanan hastada artan doza karşın kısmen analjezi elde edilememesi halinde ağrı sendromlarında opioidlere yetersiz yanıtın bir göstergesi olarak kabul edilmelidir. Uzun dönem opioid tedavisinde etkili bir serum konsantrasyonunda yan etkiler daha iyi tolere edilebilir.

Opioid seçimi

Opioidler kullanılacaksa ağrının şiddetine uygun olmalıdır. Hafif ağrı için zayıf opioid, şiddetli ağrı için güçlü opioid gerekir. KNMA' da opioidler ilacın farmakokinetiğine uygun olacak şekilde düzenli kullanılmak üzere reçete edilmelidir. Hatta hastalar ilacı sadece ihtiyaç hissettiğinde değil düzenli olarak kullanmalıdır. Opioidin dozu ihtiyaca göre arttırılabilir ²⁸.

Opioidler öncelikle bu tip ağrılarda DSÖ' nün II. Veya III. Basamak tedavisine göre kullanılmalıdır ³¹. Bu nedenle kullanılabilecek opiod seçenekleri günümüzde oldukça zengindir (Tablo 3).

Uygun opioid ve seçiminde ancak bütün diğer olanaklar sonuçsuz kalır ve hastanın ağrısı oluyor ise endikasyon koyulması savunulur. Bu durumda opioid tedavisi kanser ağrı kontrolünde olduğu gibi burada da aynı ilkelerle kullanılmalıdır ¹⁶.

Uzun etkili opioidler (kontrollü salınımlı morfin, metadon ve oksikodon) zamanlanmış dozlamaya ve stabil plazma düzeylerine ve etki için metadolojik titrasyona olanak tanır. Eğer mümkünse oral kullanım en basitidir. Yan etkiler ağır veya kısıtlayıcı ise epidural veya intratekal opioidlerin kullanımı gerekebilir ⁷.

Opioid seçimi konusunda çeşitli görüşler vardır. Opioid kullanılmadan önce tüm tedavi stratejileri değerlendirilmiş olmalıdır. Hangi ilaca yanıt verileceğine dair iv veya infüzyon tarzında test dozu uygulanmalıdır. Ağrı giderilene kadar çeşitli ilaçlar denenebilir. N-methyl-D aspartat (NMDA) bloke edici kapasiteye sahip olan opioidler ek olarak özellikle nöropatik ağrı tedavisinde etkindirler (metadon, meperedin ve dekstroproksifen).

Gerekli kan konsantrasyonu iyi ayarlanırsa azalmış yan etki ile birlikte optimal bir yararlanım elde edilebilir. Yaklaşık bir doz ayarlandıktan sonra uzun salınımlı preparatlarla (SR) stabil bir serum konsantrasyonu sağlanabilir. Bu amaçla 72 saat etkili transdermal fentanil kullanılabilir. İngiltere' de yapılan bir çalışmada; morfin SR ve transdermal fentanil karşılaştırıldığında, fentanilli hastaların uyku kalitesinin daha iyi ve konstipasyonun daha az olduğu saptanmıştır ¹.

Diğer ilaçlar ile kombinasyon

Diğer adjuvan ajanlar antidepresanlar, GABA analogları, antikonvülzanlar, sodyum blokerler, membran stabilizanları, kalsiyum kanal blokerleri, alfa, beta blokerler, alfa2 analogları, P maddesini azaltan ajanlar, steroidler, psikojenik aminler ve analoglarını kapsar.

Problem özellikle birlikte opioidlerle birlikte trankilizan ve nöroleptik kullanımıdır. Opioid tedavisine başlarken özellikle prostoglandinleri aktive eden nosiseptif ağrıda NSAİD' ların dozunu zorunlu olarak indirmek gerekli değildir. Ayrıca antidepresan ve antikonvülzan kullanımı bazen analjeziyi artırabilir ve opioid doz kısıtlamasına olanak sağlayabilir ⁷.

Nöropatik ağrı veya santral yada periferik sinir hasarlanmalarında trisiklik antidepresanlarla kombinasyon gerekir ⁴⁹.

Opioidlerle tedavi sürecinin kontrolü

Uygulanan tedavinin bazı parametreler veya ölçümler ile kontrolü gerekir.

Bu amaçla;

· Yakalama gücünün ölçümü

Ağrıdaki azalma fonksiyonal etkinlik ile eşdeğer kabul edilir. Aktivite insidansının anlammı henüz pek fazla değildir.

Sonuçta bedensel verimlilik veya fonksiyonel etkinlik tedavinin devamı için önemli bir kriterdir ^{2, 12, 49, 56}.

Opioid kullanımının vücudun bir çok sistemi üzerine istenmeyen sayısız yan etkisi vardır ⁵⁴. Uzun dönem opioid tedavisi ile ilişkili doğrudan organ hasarı ile sonuçlanan bir yan etki varlığına dair herhangi bir kayıt yoktur. Tedaviyi kısıtlayan ve korkulan en ciddi yan etki solunum depresyonudur. Bu kısa etkili bir durumdur ve ağrı ile antagonize olur. KNMA' da oral opioid kullanımı sırasında solunum depresyonu çok az oranda izlenir ve ağrıya göre doz titre edilerek minimalize edilebilir. Bunun yanında yapılan çalışmalara göre oral opoid kullanımında solunum depresyonu çok nadiren geliştiği gözlenmiştir ²¹.

Sayılabilecek bir çok yan etki olmasına karşın, klinikte özel önemi olan bulantı, kusma ve konstipasyon gibi sık görülen ama tolere edilebilenler ile ayrıca uzun süre gözlenmesi gereken bağımlılık, addiksiyon ve toleransın irdelenmesi gerekir.

Bulantı, kusma erken dönemde gözlenen bir etkidir ve tedavinin ilerleyen dönemlerinde genelde çözümlenir. Yapılan araştırmalara göre kronik ağrılarda opioid kullanımı sırasında % 20 oranında bulantı ve kusma görülmektedir ¹⁴. Yine bazı araştırmacılar her şeyden önce bulantının varlığını işaret ederler ³¹. Başlangıç titrasyon fazında antiemetik kullanım gerekebilir. Bu yakınmaları önlemek için veya profilaktik olarak çeşitli ilaçlar kullanılabilir. Günümüzde bu amaçla; 5-HT3 antagonistleri (ondansentron), 5-HT4 antagonistleri (cisaprid), metoklopiramid, droperidol ve dehidrobenzperidol kullanılmaktadır.

Opioidler kalın barsak motilitesini etkilerler ^{13, 54}. Buradaki mekanizma spazm ve intraluminal basınç artışı ile açıklanmaktadır. Buna bağlı olarak da konstipasyon görülmektedir. Genel olarak konstipasyon görülme oranı yüksektir ve önlenmesi tedavisinden daha zor olarak kabul edilir ²¹. Cherny ve ark.’ ları ⁶ hatta bu oranı opioid kullanan kronik ağrılı hastalarda % 95 olarak saptamışlardır. Rothstein ve ark.’ ları ⁴⁵ yaptıkları bir çalışmada; tedavinin süresi arttıkça konstipasyonun da arttığını saptamışlardır. Uzun süre opioid alacak veya alan hastalar profilaktik olarak korunmalıdırlar. Bu amaçla hasta ve ailesi dioktil sodyum süksinat, senokot, bisodil gibi laksatiflerin ve fibrilli diyetlerin hemen tedavi etmeyecekleri, ancak uzun süre düzenli kullanım ile sorunun giderileceği konusunda uyarılmalıdırlar ²². Ayrıca sözü edilen gastrointestinal yan etkiler opioidler arasında da farklılıklar gösterir ve bunun da klinisyence bilinmesi gerekir ⁵⁵.

Günümüzde uzun süreli opioid kullanımı ilgili en önemli sorun bağımlılık, tolerans ve addiksiyon (kötüye kullanım) ve bazen de psödoaddiksiyondur ^{5, 7, 21, 37, 43, 50}. Sıklıkla bu kavramlar karıştırılır ve bu nedenle iyi tanımlanıp ayırt edilmesi gerekir.

Addiksiyon; Genelde klinik uygulanmada addiksiyon ve fiziksel bağımlılık tanımlamaları karıştırılır. Addiksiyon kompulsif tarzda ilaç kullanımı gerektiren ve yokluğunda sağlamak için çaba gerektiren fiziksel emosyonel, sosyal ve ekonomik zararla sonuçlanan bir durumla karakterizedir ^{5, 7, 37, 43, 50}. Bu tip hastalar yan etkiler ortaya çıktıktan sonra dahi kontrol dışı olarak kendi kendilerine ilaç kullanırlar. Bu biyopsikolojik bir hastalıktır.Psödoaddiksiyon ise farklıdır. Ağrı tedavisi yetersiz olduğunda hastanın ilaç arayan davranışını tanımlamak için kullanılır ^{7, 50}. Aile hastanın ilaç kullanmadığı zaman ortaya çıkan semptomları anlatmaktan çok ilaçlar hakkındaki endişelerini vurgular.

Ağrısı olmayan hastalarda addiksiyonu tanımlamak için kullanılan kriterler kronik ağrısı olan hastalar için uygun olmayabilir ⁵⁰. Örneğin sırt ağrısı olup, anatomik lezyonu iyi tanımlanmamış bir hasta giderek artan dozda opioide gereksinim duyabilir. Ama bu hasta günlük aktivitesini normal olarak sürdürebilir. Bu bir addiksiyon değildir.

Kronik ağrısı olan bir hastada opioide bağlı addiksiyonu değerlendirmek için, hastanın birden çok doktordan reçete alıp almadığı sorgulanmalıdır. Ayrıca hastada ve ailede uyuşturucu öyküsü araştırılmalıdır.

Yapılan çalışmalara göre eğer opioidler ağrı tedavisinde dikkatlice reçetelendirilirse iyatrojenik kötüye kullanımın nadir olduğu gösterilmiştir ²¹. Özellikle hastaya ait risk faktörlerinin gözden geçirilerek hasta seçiminin yapılması bu insidansı azaltacaktır. Ayrıca kötüye kullanım öyküsü olan hastalarda da uygun dikkat gösterilerek yapılan opioid tedavisinin yararlı olacağı unutulmamalıdır.

Tolerans: Aynı oranda analjezik etkiyi elde etmek için gerekli doz artışı olarak tanımlanmaktadır ^{7, 21, 25, 28, 37}. Bu uzun dönem opioid kullanımını sınırlayan bir sorundur. Ortak bir inanıştır ki; opioid kullanan hastalarda kısa bir süre sonra analjeziklere karşı tolerans gelişecektir. Ancak yapılan çalışmalara göre gerek kansere bağlı gerekse kansere bağlı olmayan hastalarda analjezik toleransın klinik olarak önemli komplikasyon olmadığı ve özellikle kanserli hastalarda etkin dozda opioid kullanıldığında nadiren tolerans geliştiği gözlenmiştir ^{21, 37}. Olgu sonuçlarına dayanılarak yapılan çalışmalarda kronik ağrı nedeni ile opioid kullanımı sırasında tolerans gelişiminin yaygın olmadığı ve genellikle opioid kullanımının ilk 6 ayında görülmediği saptanmıştır ²¹. Opioid analjeziklerin kullanımında somnolans, kusma gibi yan etkilere karşı gelişen tolerans hoşa giden bir fenomendir. Analjezik ihtiyacındaki artış genellikle hastalığın progresyonunun bir işaretidir.

Fiziksel Bağımlılık: İlacın düzenli kullanımının aniden sonlandırılmasını takiben gözlenen bulgular ve semptomlar topluluğu ile karakterize bir yoksunluk sendromu olup, psikolojik fenomendir ^{7, 17, 21, 23, 24, 28, 37, 41, 47}. Sık bulgular; bulantı, tremor, lakrimasyon, abdominal kramp, artralji, miyalji, diyare, titreme ve terleme şeklindedir. Freye¹⁷ adlı araştrımacı klinik kulanımda yardımcı olmak amacı ile yoksunluk sendromunu derecelendirmiş.

Buna göre;

4- Aşırı terleme, organ ağrıları, ishal ve kusma

KNMA tedavisi sırasında bağımlık gelişme sıklığı konusunda yapılan araştırma sonuçları farklıdır. Bu oran % 3,2-18,9 ile 1/1000 arasında değişmekle beraber ^{1, 47} bazen de hiç görülmemektedir ³². Ancak ilacın kesilmesi yaşamsal tehlike oluşturmamaktadır. Brosseur dozun aniden değil de her gün % 50 azaltılması yoksunluk sendromunu önlenebileceğini söylemektedir ⁵.

Bunların dışında sedasyon, bilişsel kayıp ve erken dönem analjezik tolerans gelişebilir. Kronik ağrılı hastalarda düzenli bir doz rejimini takiben bilişsel kayıp varlığının düzeyini gösteren fazla çalışma yoktur.

Son çalışmalar göstermiş ki ağrının varlığı bilişsel performansı etkilemektedir. Son 30 yıl içinde yapılan araştırmalara göre uzun dönem opioid tedavisi sonrası ciddi bilişsel disfonksiyon gösteren bulgular saptanmamıştır ³⁰. Ancak opioidler sedatif ajanlarla birlikte kullanılırsa bilişsel disfonksiyon izlenebileceği unutulmamalıdır.

Benign kökenli şiddetli ağrılar malign ağrı gibi ele alınmalıdır. Günümüzde opioid kullanımı ile igili pek çok bilgi vardır. Uzun dönem opioid tedavisinin bir çok hastada kullanılabileceği düşüncesi giderek yaygınlaşmaktadır. Araştırmacılara göre eğer KNMA' lı bir hastanın yaşam kalitesi artıyorsa opioid tedavisi başarılı ve ahlaksal bir yöntem şeklinde değerlendirilmelidir ³⁷. Açık olarak KNMA tedavisinin hedefleri; fonsiyonal düzelme, sağlık bakım sistemine azalmış bağımlılık, işe dönüşte hızlanma olduğu kadar acı çekme ve ağrı davranışının düzenlenmesidir ²¹. Kronik nonmalign ağrıların tedavisinde opioidler hem güvenli hem de etkin bir şekilde kullanılabilir ve opioid korkusu yeterli tedavi için engel değildir ¹.

Uzun süreli opioid kullanımında bağımlılık oluşma sıklığı düşüktür. Opioid tedavisinin en etkin olduğu KNMA’ lar ağır dejeneratif eklem hastalıkları ve deafferentasyon ağrılarıdır ¹⁶.

Opioidler KNMA tedavisinde etkin olmaları ile birlikte egzersiz, bilişsel ve davranışsal tedavi yöntemleri ile bir bürtün olarak ele alınmalıdır ⁵. Bu tedavi endikasyonuna daima deneyimli psikiyatris, psikolog ve algolog tarafından multidisipliner olarak yaklaşılmalıdır ²⁸.

Sonuç olarak opioidler tüm sorunları tedavi etmek için kullanılmalı mı ? Opioidlerin nosisepsiyonu inhibe edebileceği konusunda küçük de olsa şüphe vardır. Yine de analjezinin sağlanmasındaki en etkin ajanlar opioidlerdir. Ancak depresyon, anksiyete veya iş hoşnutsuzluğu opioidlerle tedavi edilebilir mi ? KNMA tedavisinde uygulanacak yöntemler bütün bu sorulara yanıt verecek biçimde ele alınmalıdır kanısındayız.

KAYNAKLAR

1 - Anderson S, Leikersfeldt G.: Management of chronic non-malignant pain. Br J Clin Pract 1996, 50(6); 324-330.

2 - Arkinstall W et al.: Efficacy of controlled-release codeine in chronic non-malignant pain: a randomized, Placebo-controlled clinical trial. Pain 1995, 62; 169-178.

3 - Arner S, Meyerson BA: Lack of analgesic effect or opioids neuropathic and idiopathic forms of pain. Pain 1988, 33; 11-23.

4- Bonica JJ: Introduction on the problem. In: Aronoff GM, editor. Evaluation and treatment of choronic pain. 2^nd. Ed. Baltimore: Williams&Wilkins, 1992.

5 - Brosseur L: Opioids for Chronic Non-Malignant Pain. Book of Abstracs, II Congress of the Europan Federation of IASP Chapters: Pain in Europa, 23-27 September 1997Barcelona, Spain:186.

6 - Cherny NI et al.: Medikamentöse Therapie von Tumorschmerzen. Teil 1: Eigenschaften von Nichtopioiden und Opioiden. Schmerz 1994, 8; 195-209.

7 - Conigliaro DA: Opioids for chronic non-malignant pain. J Fla Med Assoc 1996, 83(10); 708-711.

8 - Crook J, Rideout E, Brown NEG.: The prevalence of pain complaintd in a general population. Pain 1984;18; 229.

9 - Dertwinkel R et al.: Intravenöse Testung der Schmerzsensilitat bei Patienten mit nicht-tumorschmerzen. Schmerz 1998, 1:90.

10 - Dertwinkel R et al. Oral Opioide zur Langzeittherapie chronischer Nicht-Tumorschmerzen. Anaeshtesist 1996, 45; 495-505.

11 - Eide PK et al.: Relief of post-herpetic neuralgia with the N-methyl-D- arpartic acid receptor antagonist ketamine: a double-blind, cross-over comparison with morphine and placebo. Pain 1994;58; 347-54.

12 - France RD, Urban BJ, Keefe FJ.: Long-term use of narcotic analgesics in chronic pain. Soc Sci Med 1984, 19; 1379-1382.

13 - Freye E.: Gastrointestinale Hemmung (Obstipation) nach Opioiden in Freye E (eds): Opioide in der Medizin. Berlin-Heidelberg-New York: Springer-Verlag 1998, 4.Auflage p 106-109.

14 - Freye E.: Nausea und Emesis nach Opioideinnahme in Freye E (eds): Opioide in der Medizin. Berlin-Heidelberg-New York: Springer-Verlag 1998, 4.Auflage p 98-100.

15 - Freye E.: Opioide in der Therapie des Schmerzes in Freye E (eds): Opioide in der Medizin. Berlin-Heidelberg-New York: Springer-Verlag 1998, 4.Auflage p 31-36.

16 - Freye E.: Opioidtherapie bei Schmerzen nichtmaligner Ursache, Freye E: Opioide in der Medizin, Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York: 4.Auflage, 1998, 60– 61.

17 - Freye E. Sucht- und Abhangigkeitspotential der Opioide, Freye E: Opioide in der Medizin, Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York: 4.Auflage, 1998, 91-97.

18 - Frymoyer JW, Cats-Baril WL. An overiew of the incidence and costs of low back pain. Orthop Clin North Am 1991 22; 263-71.

19 - Graven S et al. Opiates in Chronic Non-Malignant Pain: A Criteria-based meta-analysis of the Pain Literature. Book of Abstracs, II Congress of the Europan Federation of IASP Chapters: Pain in Europa, 23-27 September 1997Barcelona, Spain:255-256.

20 - Hildebrandt J. Schmerzen am Bewegungsappatat, Rückenschmerzen. In: Zenz M, Jurna I (Hrsg) Lehrbuch der Schmerztherapie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1993, S 345-358.

21 - http://www.pulsus.com/Pain/03_04/opio_ed.htm

22 - İ.Ü.İstanbul Tıp Fakültesi, Algoloji Bilim Dalı Çalışma Grubu. Kanserli hastalarda görülen gastrointestinal semptomlar. Erdine S (eds): Kanserde Palyatif Bakım. İstanbul 1993, s 129-156.

23 - Jage J. Opiatanalgetica : Körperliche (physische) Abhangigkeit Jage J (eds): Medikamente gegen Krebsschmerzen: Wirkungen und Nebenwirkungen. Weinheim-Basel-Cambridge-New York: VCH, 1991,ed1 p 140-143.

24 - Jage J. Opiatanalgetica : Sucht/physische Abhangigkeit Jage J (eds): Medikamente gegen Krebsschmerzen: Wirkungen und Nebenwirkungen. Weinheim-Basel-Cambridge-New York: VCH, 1991,ed1 p 136-140.

25 - Jage J. Opiatanalgetica : Toleranz gegenüber der Analgesie Jage J (eds): Medikamente gegen Krebsschmerzen: Wirkungen und Nebenwirkungen. Weinheim-Basel-Cambridge-New York: VCH, 1991,ed1 p 146-149.

26- Jage J. Opiatanalgetica Jage J (eds): Medikamente gegen Krebsschmerzen: Wirkungen und Nebenwirkungen. Weinheim-Basel-Cambridge-New York: VCH, 1991,ed1 p 22.

27 - Knight CL. The use of opioids chronic low back pain. In: Twacross RG (ed) The Edinburgh symposium on pain and medical education. Royal Society of Medicine Services International Congress and Symposium Series 1989, 149; 201-204.

28 - Krames ES. Rational uese of opioids nonmalignant pain. J Pharm Care Symp Control 1997, 5(3); 3-15.

29 - Kupers RC et al. Morphine differentially affects the sensory and affective pain ratings in neurogenic and idiopathic form of pain. Pain 1991;47; 5-12.

30 - Lorenz J, Beck H, Bromm B. Cognitive performance, mood and experimental pain before and during morphine-induced analgesia in patients with chronic non-malignant pain. Pain 1997; 369-375.

31 - Maier C. Morphin bei chronischen Nichttumorbedingten Schmerzen, Medikamentöse Schmerztherapie, Diener HC, Maier C (eds): Das Schmerztherapie Buch, Urban&Schwarzenberg, Monheim: Grossbuchbinderei Monheim, 1997; 326 – 327.

32 - Marti AM: Opioid in Chronic Non-Malignant Pain. Book of Abstracs, II Congress of the Europan Federation of IASP Chapters: Pain in Europa, 23-27 September 1997, Barcelona, Spain; 255.

33 - Max MB et al. Association of pain relief with drug side effects in postherpetic neuralgia: a single-dose study of clonidine, codeine, ibuprofen and placebo. Clin Pharmacol Ther 1988;43; 363-71.

34 - Mc Quay HJ e al. Opiod sensitivy of chronic pain: a patient-controlled analgesia method. Anaetshesia 1992, 47; 757-767.

35 - Moran C. MST continus tablets and pain control in severe rheumatoid arthritis. Br J Clin Res 1991, 2; 1-12.

36 - Moulin DE et al. Randomised trial of morphine for chronic non-cancer pain. Lancet 1996, 347(8995); 143-147.

37 - Pappagallo M, HeinbergLJ. Ethical issues in the management of chronic nonmalignant pain. Semin Neurol 1997, 17(3); 203-211.

38 - Parris WCV. Pharmacological Pian Control in Cancer. Abstracts Book 7^th International Symposium The Pain Clinic. October 2-6, 1996, Istanbul, Turkey.

39 - Payne B, Norfleet MA Chronic pain and the family: a review. Pain 1986 26; 1-22.

40 - Piepenbrock S, Sittig HB. Tumorschmerztherapie. Refresher Course Aktuelles Wissen für Anaesthesisten Nr.24: Juni 1998, Frankfurt, Deutschland, 45-64.

41 - Portenoy RK. Chronic oioid therapy in nonmailgnant pain. J Pain Symptom Manage 1990, 5; S46-62.

42 - Portenoy RK. Inadequate Outcome of Opioid Therapy for Cancer Pain: Influences on Practitioners and Patients in Patt RB (eds): Cancer Pain. Philadelphia: J.B. Lippincott Company, 1993, ed1 p 119-129.

43 - Portenoy RK. Opioid therapy for chronic nonmalignat pain: A review of the critical issues. J Pain Symtom Manage 1996, 11(4); 203-217.

44 - Romano JM, Turner JA, Clancy SL. Sex differences in the relationship of pain patient dysfunction to spouese adjustment. Pain 1989, 39; 289-295.

45 - Rothstein D et al. Opioide in der Langzeittherapie bei nicht tumorbedingtem Schmerz. Schmerz 1998, 1; 90.

46 - Rowbotham MC, Reisner-Keller LA, Fields HL. Both intravenous lidocaine and morphine reduce the pain postherpetic neuralgia. Neurology 1991;41; 1024-8.

47 - Schofferman J. Long-term of opiod analgesics for the chronic pain of nonmalignant origin. J Pain Symptom Manage 1995, 8(5); 279-288.

48 - Schug SA, Merry AF, Acland RH. Treatment principles for the use of opioids in pain of nonmalignant origin. Drugs 1991, 42(2); 228-239.

49 - Schulzeck S, Gleim M, Maier C. Morphintabletten bei chronischnen nicht-tumuorbedingten Schmerzen. Anaesthesist 1993, 42: 554-556.

50 - Sees KL, Clark HW. Opioid use in the treament of chronic pain: assesment of addiction. J Pain Symptom Manage 1996, 8(5); 257-264.

51 - Sorge J et al.: Opioidanalgetika bei “nicht-malignen Schmerzen-Langzeitbehandlungsergebnisse bei Patienten mit rheumatischen Bscwerden. Schmerz 1991, 5; 60-68.

52 - Stein C: Opioid teratment of chronic nonmalignant pain. Anesth Analg, 1997 Apr, 84:4, 912-4.

53 - Thole H et al.: Morphintest-Pilotstudie zur Ojektivierung der Opioidsensibilitaet und Dosisfindung. Schmerz 1994, 8 (Suppl 1); 28.

54 - Waldvogel HH. Unerwünschte Nebenwirkungen der Oioide Waldvogel HH (eds): Analgetika, Antinozizeptiva, Adjuvanzien: Handbuch für die Schmerzpraxis. Berlin – Heidelberg: Springer-Verlag, 1996,ed1 p 237.

55 - Wilder-Smith CH, Osler W, Bornman P. Characteristics and effective Treatment of Severe Pain from Chronic Pancreatitis. Book of Abstracs, II Congress of the Europan Federation of IASP Chapters: Pain in Europa, 23-27 September 1997, Barcelona, Spain; 255.

56 - Zenz M et al. Oral Opioidtherapie bei Patientin mit “nicht-malignen” Schmerzen. Schmerz 1990, 4; 14-21.

Tablo 1: Opioidlerin adjuvan tedavi ile birlikte veya tek başına endikasyonları ve kullanıma örnekler ¹⁵.

Tablo 2: Santral etkili analjezikler için kontrendikasyonlar ¹⁵

Tablo 3: Opioid doz ve seçenekleri ³¹