Doç. Dr. Dilek Özcengiz (ÇÜTF Anesteziyoloji Anabilim Dalı)

İntrauterin girişimlerin son yıllardaki hızlı artışı ve geç abortus uygulamaları ile birlikte ‘Fetus ağrı duyar mı ?’ sorusu felsefi bir soru olmanın ötesinde bilimsel bir boyut kazanmaya başlamıştır ^{( 13,18,27)}.

Anesteziyologlar 10 yıl öncesine kadar yenidoğanların ağrı duymadıklarını operasyonlar sırasında anestezik ajan uygulanmaksızın tek başına kas gevşeticilerin yeterli olduğunu düşünürlerdi ⁽³⁶⁾. Çünkü genel kanı yenidoğanın santral sinir sisteminin özellikle de korteksin tam gelişmediği ve bu nedenle de ağrıyı algılama yeteneklerinin olmadığı yolundaydı ^(23,38). İlk kez 1987 yılında Anand ve arkadaşları ⁽³⁾ anestezi uyguladıkları yenidoğanların postoperatif dönemde daha hızlı derlendiklerini ve postoperatif analjezinin de gerekli olduğunu bildirdiler. Yenidoğanın ağrı duyması yolundaki kanıtların artması ile prematüre bebeklerin de ağrı duyduğu anlaşıldı ^(1,2,40). Bütün bu gelişmeler “Fetus ağrı duyar mı?” sorusunu gündeme getirdi.

Bu soruya yanıt verebilmek için ağrı ve duyu kavramlarının tanımlanması gerekmektedir. IASP (The International Assosiaciton for the Study of Pain) tarafından ağrı, gerçek veya potansiyel doku hasarı ile birlikte olan, hoşa gitmeyen duyusal ve duygusal deneyimler olarak tanımlanmaktadır. Bu tanım ağrının algılanmasında geçmiş deneyimlerin önemine gönderme yapmaktadır. Duyu veya his ise duyusal deneyimler veya emosyonel uyarılar olarak tanımlanabilir ^(32,33). Fetusta nöronal gelişimin bilinmesi sorumuza yanıtın bulunmasını kolaylaştıracaktır.

Fetusun anatomik ve fizyolojik gelişimi :

Postkonsepsiyonel büyümenin ilk 5. haftasının sonunda sinirler şekillenmeye ve birbirleriyle ilişki kurmaya başlarlar ⁽³⁰⁾. Beynin temel yapıları da bu dönemde oluşur. Fetus 6-10 haftaya ulaştığında ise hareket etmeye ve dokunmalara duyarlı hale gelmeye başlar ^(11,24). Omurilik içindeki sinapslar taktil ve ağrılı uyaranlara refleks yanıt oluşmasına izin verir ^(41,42). Fetusun palmar bölgesine dokunulması parmakların parsiyel olarak kapanmasına neden olur ⁽¹¹⁾ . Yine aynı dönemde talamus ve korteksin fiziksel gelişimi başlar, ancak alt yapılar ile kortikal oluşumlar arasında sinir yolları ve bağlantıları henüz oluşmamıştır ^(34,35) . Ponsta bazı elektriksel aktivitelerin kaydedilebilir olması alt beyin sapının aktif hale gelmeye başladığını gösterir ^(5,6). Fetus 13-17 haftalık olduğu zaman dudağa dokunulması ile yutma refkesi ortaya çıkar ^{(11 )}. Nadir solunum hareketleri görülür; el, ayak ve yüzdeki reseptörler aktif hale gelir ⁽²⁴⁾. Fetus 14 haftaya ulaştığında tüm vücut yüzeyinde duyusal reseptörler bulunmaktadır ^{(11, 24 )} . Hipokampusta elektriksel aktivitelerin kaydedilmesi de bu döneme rastlar ⁽⁵⁾ . Fetus 18-27 haftalık olduğu zaman beyin kısa aralıklı solunum hareketleri gibi koordine aktiviteleri yeterli şekilde başarma yetisine kavuşur ⁽¹⁵⁾. Fetus 23 haftaya ulaştığında ise beynin durgun alanları ile korteks arasında bağlantı şekilleri oluşmaya başlar ⁽³¹⁾. Talamus gibi alt beynin daha üst alanlarında elektriksel aktivitelerin ortaya çıkması da yine bu dönemde olur ⁽⁵⁾. Fetus 26 haftalık olduğu zaman beyindeki bağlantılar sensoryal reseptörlerden aldıkları bilgileri kortekse iletecek kadar gelişmiş hale ulaşır ⁽³⁹⁾. Postkonsepsiyonel yaşın 26-38 haftaya ulaşması ile kortikal sinir hücreleri çok daha karmaşık bir ağ halinde bağlantılar oluşturur ^(14,15,17) . Bu bağlantılar sayesinde fetusun spesifik uyarılara spesifik yanıt verme yeteneği de artar. Bu ağ yapısındaki artış doğumdan sonra da sürer ^(14,15,17).

Santral sinir sisteminin alt düzeylerinin duyu olgusundaki rolü

Fetal ve neonatal tıpta bilinçli ağrı algılanmasına odaklanmak doğru bir yaklaşım mıdır? Bunun yerine ağrılı uyarının santral sinir sisteminin alt düzeylerindeki yollarda ve nükleuslardaki duyusal etkilerinin nöronal aktiviteleri üzerinde durmak mı daha doğrudur? İnsan omuriliğinin gelişimi son derece karmaşık ve ayrıntılı bir olgudur. Omurilik fetal yaşamın çok erken dönemlerinde işlevsel hale gelir ve 7.5-14 haftada somatik uyarılara refleks hareketler ile yanıt verir ⁽⁵⁰⁾. Yine bu dönemde dışsal bir uyarı olmaksızın spontan hareketler yapar ⁽²⁹⁾. Bu hareketlerin tamamı refleks doğasındadır. Bu tür hareketler anensefalik fetusta 16-35 haftada omuriliğin intakt kısımlarında anormal şekilde ortaya çıkar ⁽⁵⁰⁾. Erken refleksler taktil uyarılar ve ışık ile ortaya çıkar. Bu refleks yanıtların oluşması için ağrılı uyarı gerekli değildir. Çünkü nosisepsiyonda rol oynayan ince afferent sinir lifleri 19. haftada omuriliki penetre etmez; ancak 26 haftalık çok düşük ağırlıklı prematür yenidoğanda ağrılı uyarıya açık ve ölçülebilir bir fleksiyon geri çekilme yanıtı gözlenir ^(4,29) . Bu bulgu afferent nosiseptif inputun omuriliğe ulaştığını gösterir. Doğumdan sonraki dönemlerde yapılan bu çalışmalarda ortaya çıkan bulgular doğum öncesi dönem için de geçerlidir hipotezinde büyük gerçeklik payı vardır. Aynı şiddetteki bir ağrılı uyarı fetusta erişkine göre daha fazla hissedilmektedir. Çünkü fetusta ağrının inhibitör yolları henüz immatürdür ⁽¹⁶⁾ .

Gestasyonel 12-16 haftalarda ağrının nörotransmitterlerinden P- maddesi içeren nöronal elemanlar ve reseptörler omurilik dorsal boynuzunda ve dorsal kök gangliyonlarında görülür ^(7). Fetal beyin sapının ağrı yolları, algılanması, kontrolu ve visseral reaksiyonlar ile ilgili pekçok alanında P maddesini yoğun olarak içeren lifler ve hücreler belirlenmiştir ⁽⁴⁴⁾. Yine bu lifler ve hücreler gelişimin erken dönemlerinde hipotalamus, talamus ve serebral kortekste bulunmaktadır ⁽⁴⁴⁾. Yenidoğanda ve büyük olasılıkla fetusta birim alana düşen P maddesi yoğunluğu erişkine oranla çok daha fazladır, ancak bunun önemi henüz tam olarak açıklanamamıştır ^{(12, 25, 26, 28, 40, 46)}. Ağrı kontrolünde primer etkisi olduğu bilinen endojen opioidleri salgılayan endorfinerjik hücrelerin fetus pituiter glandında gestasyonel 15. haftada muhtemelen daha da erken dönemlerde matür olduğu gösterilmiştir ^(43,51). Beta endorfin ve beta lipotropin invitro uyarılara yanıt olarak fetal pituiter hücrelerden 20. haftadan itibaren salınmaktadır ⁽⁹⁾. Bunlara ek olarak beta endorfin üretimi erişkinden çok daha fazla düzeylere ulaşmaktadır ⁽¹⁹⁾ . Fetal stres durumlarında beta endorfin düzeylerinin çok yükseldiği saptanmıştır ^{(19,43, 52)}.

Fetusun gelişimindeki özellikler gözönüne alındığında, fetus ve yenidoğanın ağrıya duyarsız olduğu düşüncesinden uzaklaşıldığı, hatta fetusun ağrıya erişkinden çok daha duyarlı olduğu gerçeği ortaya çıkmaktadır. Fetusta herbir reseptörün omurilikteki reseptif alanları erişkine oranla çok daha geniştir ⁽¹⁶⁾. Bu olgu sonucunda normal dokunma bile fetusta ağrı sistemlerini tetikleyebilir. Ağrılı uyarıya maruz kalan fetus beyni spesifik bir hasar belirlemeksizin genel bir rahatsızlık veya tehdit duygusu algılar. Buna spesifik bir yanıt oluşturmasa da verdiği yaygın yanıt ağrının algılandığının bir başka göstergesidir. Kutaneöz refleksler erişkinle kıyaslandığı zaman daha düşük eşik değerde, daha senkronize ve daha uzun süreli kas konntraksiyonlarına neden olacak şekilde abartılıdır ^(32,33). Bu bulgular korteksin postnatal gelişimi ile birlikte ortaya çıkacak ve yaşam boyu sürecek hafıza, aksiyete ve diğer kognitif beyin fonksiyonlarını içeren gerçek ağrı deneyimi ile bir tutulmayabilir; ancak asıl önemli olan fetusun ağrılı uyarılara reaksiyon verdiğinin bilinmesidir. Bütün bulgular fetusta inhibitör yolların gelişmediği yolundadır ⁽³⁷⁾. Ağrıya karşı ortaya çıkan bu çok abartılı yanıtın amacı bir organizma için koruyucu nitelik taşıyabilir. Spinal reflekslerle birlikte 26-31 hafta gestasyonel yaştaki bir yenidoğan, iğne batırılmasına yüz ifadesindeki değişiklikler ile de yanıt verir ⁽⁸⁾. Ancak daha küçük haftalarda spinal refleksler alınmasına rağmen yüz ifadelerindeki değişiklikler çok daha belirsiz hale gelir ⁽⁴⁶⁾. Fetus 23. haftadan itibaren intrahepatik vene iğne batırıldığı zaman hormonal stres yanıt oluşturur ⁽¹⁹⁾. Ancak erişkinlerde yapılan çalışmalar çok iyi analjezi sağlanan hastalarda bile stres yanıtın ağrı duyusu ve düzeyinden bağımsız olarak ortaya çıktığını göstermektedir ⁽⁵²⁾. Fetal stres yanıt ile davranışsal reaksiyonlar arasında çok büyük paralellikler bildirilmiştir ^(32,33). Bu da ağrılı uyaranın fetusun sinir sisteminde belirgin bir reaksiyona neden olduğunu göstermektedir. Dopler ultrasonografi ile yapılan çalışmalar ağrılı uyaranın fetal beyin kan akımını 16.haftadan itibaren dinlenme durumuna göre önemli ölçüde artırdığını ortaya koymaktadır ⁽⁴⁹⁾ .

Gelişmekte olan fetus ile erişkin nöronal yapıları ve fonksiyonları arasında çok büyük farklar vardır ^(15,17). Fetal omurilik ağrılı uyarıya yanıt veren duyusal nöronların reseptif alanları erişkinden çok daha geniştir. Diffüz santral bağlantılar ve geniş dorsal boynuz reseptif alanları ağrılı ve ağrısız uyarının diskriminasyonunu zorlaştırarak, fetusun ağrıyı lokalize etmesini güçleştirir ^(17,37). Nörotransmitter yapısı, reseptör fonksiyonları ve yayılımı fetusta erişkine göre çok büyük farklılık gösterir. Birçok yapının immatür olması gibi opioid reseptörlerin de immatür yapısı analjezi sağlanmasında alışılmadık ve beklenmedik sonuçları beraberinde getirecektir ⁽³³⁾.

“Fetus ağrı duyar mı?” sorusuna eğer başlangıçta yaptığımız geleneksel ağrı ve duyu tanımları ile yanıt ararsak yanıt “hayır! “ olacaktır. Ancak fetusun nöronal gelişimi ve ağrıya verdiği yanıtlar referans noktamızı oluşturacaksa fetusun son trimesterde ağrı duyduğu bir gerçektir. Ağrının fetusta gelecekteki yaşamını etkileyecek bazı önemli değişimlere neden olacağı yolunda görüşler ortaya çıkmaktadır ^{(20, 21, 22, 47, 48)} . Fetusun nöronal gelişimi ile ilgili bilgilerimizin gelecekte artması belki de bu konunun önemini daha iyi vurgulayacaktır.

Fetal cerrahi uygulamalarında biz anesteziyologlar ne yapacağız? Maternal olarak uygulanan anestezik ajanlar annenin serebral dolaşımınında etkisini gösterecek, fakat fetusun serebral dolaşımını anestezi uygulaması çok uzun sürerse etkileyebilecektir. Günümüzdeki olanaklar teknik olarak fetal anestezi sağlamamamızı pek mümkün kılmamaktadır. Ancak 24-26 haftalık fetusun ağrıyı bizim algıladığımızdan farklı bir boyutta da olsa algıladığı konusunda fikir birliğine ulaştığımıza göre bu dönemde uygulanacak ağrılı girişimlerde postnatal ve prenatal opioidlerin uygulanması etik bir yaklaşım olacaktır ⁽¹⁰⁾. Bu konudaki sınırlı bilgilerimizin araştırmalar ile geliştirilmesine ve gelecekte uygulanacak daha ileri teknikler için hazırlanılmasına gereksinim vardır.

1 - Anand KJS & Hickey PR "Halothane-morphine compared with high-dose sufentanil for anesthesia and postoperative analgesia in neonatal cardiac surgery" New England Journal of Medicine 1992; 326, 1-9.

2 - Anand KJS & Hickey PR) "Pain and its effects in the human neonate and fetus - special article" The New England Journal of Medicine 1987; 317, 1321-1329.

3 - Anand KJS, Sippell WG & Aynsley-Green A. "Randomised trial of fentanyl anaesthesia in preterm babies undergoing surgery: effects of the stress response" Lancet 1987; (8524), 62-66.

4 - Andrews KA, Fitzgerald M. The cutaneous withdrawal reflex in human neonates: sensitization, receptive fields, and the effects of contralateral stimulation. Pain 1994; 56:95-101.

5 - Bergstrom RM "Electrical parameters of the brain during ontogeny" in Brain and early behaviour: Development in the fetus and infant ed. Robinson RJ, London: Academic Press, pp 1969; 15-41.

6 - Brokowski WJ & Berstine RL "Electroencephalography of fetus" Neurology 1955, 362-365.

7 - Chamay Y, Paulin C, Chayvialle J-A, Dubois PM. Distribution of substance P-like immunoreactivity in the spinal cord and dorsal root ganglia of the human foetus and infant. Neuroscience 1983; 10:41-55. 58.

8 - Craig KD, Whitfield MF, Grunau RVE, Linton J, Hadjistavropoulos D. Pain in the preterm neonate: behavioural and physiological indices. Pain 1993;53:287-99.

9 - Csontos K, Rust M, Hollt V, Mahr W, Kromer W, Teschemacher HJ. Elevated plasma B-endorphin levels in pregnant women and their neonates. Life Sci 1979; 25:835-44. 79.

10 - De Lima J, Lloyd-Thomas AR, Howard RF, Sumner E, Quinn TM. Infant and neonatal pain: anaesthetists' perceptions and prescribing patterns. BMJ 1996;312:787.

11 - De Vries JIP, Visser GHA & Prechtl HFR (1982) "The emergence of fetal behaviour I: Qualitative aspects" Early Human Development 7, 301-322.

12 - Del Fiacco M, Dessi ML, Leranti MC. Topographical localization of sub-stance P in the human post-mortem brainstem: an immunohistochemical study in the newborn and adult tissue. Neuroscience 1984; 12:591-611.

13 - Derbyshire SWG, Furedi A, Glover V, Fisk N, Szawarski Z, Lloyd-Thomas AR, et al. Do fetuses feel pain? BMJ 1996;313:795-9. (28 September.).

14 - Fitzgerald M "Development of pain mechanisms" British Medical Bulletin 1991;47, 667-675.

15 - Fitzgerald M, Anand KJS. Developmental neuroanatomy and neurophysiology of pain. In: Schecter NL, Berde CB, Yaster M, eds. Pain in infants, children and adolescents. Baltimore: Williams and Wilkins, 1993:11-32.

16 - Fitzgerald M, Koltzenburg M. The functional development of descending inhibitory pathways in the dorsolateral funiculus of the newborn rat spinal cord. Dev Brain Res 1996;24:261-70.

17 - Fitzgerald M. The neurobiology of fetal pain. In: Wall PD, Melzack R, eds. The textbook of pain. 3^rd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1994:46-62.

18 - Flake AW, Harrison MR. Fetal surgery. Annu Rev. Med 1995;46:67-78

19 - Giannakoulopoulos X, Sepulveda W, Kourtis P, Glover V & Fisk NM "Fetal plasma cortisol and beta-endorphin response to intrauterine needling" The Lancet 1994; 344, 77-81.

20 - Grunau RVE, Whitfield MF, Petrie JH, Fryer EL. Early pain experience, child and family factors, as precursors of somatization: a prospective study of extremely premature and full term children. Pain 1994;56:353-9.

21 - Grunau RVE, Whitfield MF, Petrie JH. Pain sensitivity and temperament in extremely low birth weight premature toddlers and preterm and full term controls. Pain 1994;58:341-6.

22 - Hack MB. School age outcomes in children with birth weights under 750 g. N Engl J Med 1994;331:753-9.

23 - Harris FC, Lahey BB. A method for combining occurrence and nonoccurrence interobserver agreement scores. J Appl Behav Anal 1978; 11: 523-7.

24 - Humphrey T "Some correlations between the appearance of human fetal reflexes and the development of the nervous system" Progress in Brain Research 1964;4, 93-135.

25 - Idem. Effect of substance P on neonatally axotomized noradrenaline neurons in rat brain. Med Biol 1983; 61:179-85. 68.

26 - Inagaki S, Sakanaka M, Shiosaka S, et al. Ontogeny of substance P-containing neuron system of the rat: immunohistochemical analysis. Neuroscience 1982; 7:251-77, 1097-126. 65.

27 - JamesD. (Recent advances) Fetal medicine.Clinical rewiew. BMJ 1998;316:1580-3

28 - Jonsson G, Hallman H. Substance P counteracts neurotoxin damage on norepinephrine neurons in rat brain during ontogeny. Science 1982; 215:75-7. 67.

29 - Konstantinidou AD, Silos-Santiago I, Flaris N, Snider WD. Developmentof primary afferent projection in human spinal cord. J Comp Neurol 1995;354:1-12.

30 - Kuljis RO "Development of human brain: the emergence of the neural substrate for pain perception and conscious experience" in The Beginnings of Human Life eds. Beller FK & Weir RF. Dordrecht, The Netherlands: Kluwer Academic Publishers, 1994; 49-56.

31 - Laroche JC "The marginal layer in the neocortex of a 7 week-old human embryo" Anatomy and Embryology 1981; 162, 301-312.

32 - Lloyd-Thomas AR, Fitzgerald M. For Debate: Reflex responses do not necessarily signify pain BMJ 1996;313:797-798 (28 September)

33 - Llyod –Thomas AR. Do feotuses feel pain? Refresher Course Lectures ( ESA ) 1999; p: 183.

34 - Marin-Padilla M & Marin-Padilla MT "Origin, Prenatal Development and Structural organisation of layer I of the human cerebral (motor) cortex" Anatomy and Embryology 1982;164, 161-206.

35 - Marin-Padilla M "Dual origin of the mammalian neocortex and evolution of the cortical plate" Anatomy and Embryology 1978; 152, 109-126.

36 - McGraw MD. The neuromuscular maturation of the human infant. New York: Columbia University Press, 1943; 3.

37 - Melzack R & Wall PD "Pain mechanisms: a new theory" Science 1995; 150, 971-979.

38 - Merskey H. On the development of pain. Headache 1970; 10:116-23.

39 - Mrzljak L, Uylings HBM, Kostovic I, van Eden CG. Prenatal development of neurons in human prefrontal cortex: a qualitative Golgi study. J Comp Neurol 1988;271:355-86.

40 - Narumi S, Fujita T. Stimulatory effects of substance P and nerve growth factor (NGF) on neurite outgrowth in embryonic chick dorsal root ganglia. Neuro-pharmacology 1978; 17:73-6.

41 - Okado N. "Development of the human cervical spinal cord with reference to synapse formation in the motor nucleus" Journal of Comparative Neurology 1980;191, 495-513.

42 - Okado N. "Onset of synapse formation in the human spinal cord" Journal of Comparative Neurology 1981;201, 211-219.

43 - Paterson DJ, Robson LE, Kosterlitz MW. Classification of opioid receptors. Br Med Bull 1983; 39:31-6. 75.

44 - Paulin C, Chamay Y, Dubois PM, Chayvialle J-A. Localisation de substance P dans le systeme nerveux du foetus humain: resultats preliminaires. C R Acad Sci Paris ^{Series D} 1980; 291:257-60.

45 - Quirion R, Dam T-V. Ontogeny of substance Preceptor binding sites in rat brain. J Neurosci 1986; 6:2187-99.

46 - Stevens BJ, Johnston CC, Horton L. Factors that influence the pain response of premature infants. Pain 1994;59:101-9.

47 - Stevenson J, Aynsley-Green A. The long-term behavioural sequelae of surgery studied in young twins. Proc Br Psychol Soc 1995;3:59.

48 - Taddio A, Goldbach M, Ipp M, Stevens B, Koren G. Effect of neonatal circumcision on pain responses during vaccination in boys. Lancet 1994;344:291-2.

49 - Teixeira J, Fogliani R, Giannakoulopoulos X, Glover V, Fisk N. Fetal haemodynamic stress response to invasive procedures, Lancet 1996; 347, 624.

50 - Visser GHA, Laurini RN, de Vries JIP, Bekendam DJ, Precht HFR. Abnormal motor behaviour in anencephalic fetuses. Early Hum Dev 1985;12:173-82.

51 - Vuolteenaho 0, Leppaluoto J, Hoyhtya M, Hirvonen J. B-endorphin-like peptides in autopsy pituitaries from adults, neonates and foetuses. Acta Endocrinol (Copenh) 1983; 102:27-34.

52 - Wolf AR. Treat the babies not their stress responses. Lancet 1993;342:319.