Y. Doç. Dr. Yasemin GÜNEŞ (ÇÜTF Anesteziyoloji Anabilim Dalı)

Çoğu hekim gebelik ve laktasyon sırasında fetusa ve bebeğe zarar verebileceğinden ilaç kullanımından kaçınır. Gebelikte öncelikle nonfarmakolojik yöntemlerin uygulanması, medikal tedavi kullanılacak ise ilaçların anne ve fetus üzerine olabilecek potansiyel zararlar gözönüne alınarak minimalize edilmesi gerekir. İlaçların proteine bağlanma derecesi, maternal metabolizmanın hızı ve moleküler ağırlık maternal dolaşımdan fetus sirkülasyonuna geçişte önemli rol oynar. Yüksek polar moleküller (heparin ve insülin gibi ) dışında hemen hemen tüm ilaçlar fetusa ulaşır.

Fetal malformasyonların yalnızca % 25'i genetik geçişli, % 2-3 'ü çevresel faktörlere bağlıdır ⁽¹⁶⁾. Fetusa zarar veren ilaçların en klasik örneği gebelik sırasında uygulandığı zaman, insanlarda ciddi ekstremite deformitelerine yol açtığı belirlenen talidomiddir.

İnutero dönemde vücudun major yapısı ilk 12 haftada oluşur. Maternal ilaç kullanımı için en kritik dönem organogenezis dönemidir (4-10. hafta). Organogenezis öncesi ilaç kullanımı embriyoyu ya tamamıyla etkiler ya da hiç etkilemez. Embriyo ya yaşamaz yada anomali olmadan gelişir. Gebeliğin daha sonraki dönemlerinde ilaçlar multiorganları içeren gelişme sendromları veya intrauterin gelişme geriliğine neden olurlar ^{(16, 21)}.

Bazı ilaçlar direkt fetus üzerine etkili olmayıp, gebelik fizyolojisi üzerine yan etki oluşturabilirler. Örneğin nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar doğumun başlamasını geciktirebilir, amniyotik sıvı volümünün azalmasına neden olabilir veya yeni doğanda pulmoner hipertansiyon riski taşıyabilirler.

İlk trimestrda teratojenik olduğu bilinen ilaçlar ⁽²¹⁾

-Fenitoin

-Sodyum valproat

-Lityum tuzları

-Karbamezapin

-Warfarin

-Retinoidler

-Danazol

Amerikan Food and Drug Administration ( FDA-Yiyecek ve ilaç uygulamaları) tüm ilaçları 5 kategoride toplamıştır (Tablo 1). Bu sistemde potansiyel teratojenik veya embriyotoksik etkiler bilimsel veya klinik kanıtlar baz alınarak hazırlanmıştır.

Tablo 1- Ağrı tedavisi sırasında kullanılan medikasyonların FDA gebelik risk kategorileri

FDA Klasifikasyonu Tanımlama Örnekler__________________

Kategory A Kontrollü insan çalışmalarında Multivitaminler

fetus için risk taşımayanlar.Fetusa

zarar verme olasılığı olmayanlar.

Kategory B Hayvan çalışmalarında fetus için Asetominofen

risk taşımayanlar veya teratojenik Butorphanol, nalbufin *

riski olmayanlar, ancak kontrollü Kafein ,fentanil, hidrokodon

insan çalışmaları henüz yetersiz meperidin, morfin,oksikodon

olanlar. Oksimorfon *

İndometasin,naproksen

ibuprofen

Paroksetin, fluoksetin

Prednisolon, prednison

Kategory C Hayvanlarda teratojenik veya Aspirin, ketrolak

embriosidal risk taşıyanlar, ancak kodein, propoksifen *

insanlar ve hayvanlarda kontrollü Gabapentin

çalışmaları olmayanlar Lidokain

Mexilitene

Nifedipin

Propranolol

Sumatriptan

Kategory D İnsanlarda pozitif fetal risk taşıyanlar, Amitriptilin,imipramin

ancak bazı durumlarda faydaları Diazepam

risklerinden daha ağır basabilen ilaçlar Fenobarbital

Fenitoin,valproik asit

Kategory X Pozitif önemli fetal risk ve açıkca Ergotamin

zararları faydalarından ağır basanlar

FDA: Food and drug Administration

*Opioid analjezikler terme yakın dönemde yüksek dozlarda veya uzayan periyodlarda kullanılırsa,

Kategory D'e girer.

İlaçların anne sütüne geçiş mekanizmaları

Süt içerisine geçen ilaç miktarı bazı kinetik faktörlere bağlıdır ⁽¹⁹⁾.

-İlacın lipid eriyebilirliği

-İlacın moleküler ağırlığı

-Maternal kandaki seviyesi

-Maternal sirlülasyondaki proteine bağlanma oranı

-İnfanttaki oral biyoyararlanım

-Maternal ve infantın plazma kompartımanlarındaki yarılanma ömrü.

Erken postpartum dönem

İlaçlar süt içerisine difüzyonla geçer, ancak aynı zamanda sekretuar mekanizmalar da rol oynar. İlaç maternal plazma kompartmanından kapiller duvar boyunca alveoler hücreler içerisine geçer. Yaşamın ilk 4-10 gününde alveoler hücreler arasında geniş açıklıklar vardır. Bu açıklıklar immunglobulinler, maternal lenfositler ve diğer maternal proteinlerin süt içerisine geçmesine izin verir. İlk haftanın sonunda alveoler hücreler arasındaki açıklıklar kapanır ve süt içerisine geçiş kısıtlanır.

Maternal plazma seviyesi

İlaçların süt içerisine geçmesinde önemli bir faktör de annedeki plazma seviyesidir. Anne plazmasındaki konsantrasyon ne kadar yüksekse süt içerisindeki konsantrasyon da o kadar artacaktır. Bu nedenle inhale adrenerjikler, vazomotor rinit için inhale kortikosteroidler ve intranazal steroidler tercih edilir , diğer medikasyonlarda yarılanma ömrü kısa olanlar seçilir.

Proteine bağlanma ve lipofilite

Proteine bağlanma ve lipid eriyebilirliği diğer iki önemli faktördür. Yüksek lipid eriyebilirliğine sahip ilaçlar süte daha kolay penetre olurlar. Maternal plazmada sirküle eden çoğu ilaç albumine bağlanır. Bağlanmayan kısım plazmada serbest olarak kalır. Bu serbest komponent süt içerisine transfer olurken, bağlanmış fraksiyon dokulara ulaşabilmek için plazmada kalır. Bundan dolayı ilaçlar proteinlere yüksek oranda bağlanırsa daha az oranda süte ulaşırlar. Bu nedenle aynı sınıfa ait ilaçlar seçilirken daima yüksek oranda proteine bağlananlar tercih edilmelidir.

Oral biyoyararlanım

İlaç anne sütüne geçtiği zaman bebek tarafından alınır ve gastrointestinal traktusu tarafından absorbe edilir. Genellikle infant midesi oldukça asidiktir ve bazı ilaçlar denature olabilir. Bazı ilaçlar ise süt ve kalsiyumdan zengin gıdalarla alındığında zayıf absorbe olur. Zayıf oral biyoyararlanımı olan ilaçlar arasında gentamisin, seftriakson ve morfin gelmektedir. Birkaç ilaç dışında maternal dozun %1’den azı süt içerisine, dolayısıyla infanta geçer.

Moleküler ağırlık

Genellikle düşük moleküler ağırlıklı ilaçlar, alveoler epitelyal hücreden daha kolay difüzyona uğradıkları için anne sütüne daha çok geçerler. Moleküler ağırlığı 300 den küçük olanlar kolay penetre olurlar.

pKa

Bir ilaç yüksek pKa’ya sahipse süt içerisinde de yüksek konsantrasyona ulaşır. Daha yüksek pKa’ya sahip ilaçların genelde süt/ plazma oranı yüksektir. Bu nedenle düşük pKa’ya sahip ilaçlar seçilmelidir.

Neonatal doz genellikle maternal dozun %1-2 'dir ⁽¹⁾. Postpartum dönemde ilk birkaç gün çok az miktarda kolostrum sekrete edildiği düşünülürse erken dönemde anne sütü ile besleme durumunda, doğum sırasında verilen ilaçlar bebek için çok az risk taşır ⁽³⁾. Anne sütü ile beslenmenin hemen ardından göğüs sütü sentez olur ve sekrete edilir. Beslemenin ardından ilaç alınması veya uzun intervallerle besleme ve uzun etki süreli ilaçlardan kaçınılması, bebeğe ilaç transferini azaltabilir ⁽³⁾.

Laktasyon döneminde kaçınılması gereken ilaçlar (21)

İlaç Olası etki

Aspirin Reye sendromu

Barbitüratlar Uykuya meyil

Benzodiazepinler Letarji

Karbimazol Hipotiroidi

Kombine oral kontraseptifler Süt ve içerğindeki proteinin azalması

Sitotoksik ilaçlar İmmunodepresyon, nötropeni

Efedrin İrritabilite

Amerikan Pediatri Akademisi anne sütü ile beslenme sırasında kullanılan ilaçları kategorize etmiştir (1)(Tablo 2).

AAP Klasifikasyonu Tanımlama Örnekler __________

Kategory 1 İlaç kesinlikle laktasyon sırasında Ergotamin

kullanılmamalı. Maternal alım ile

bebekte ciddi yan etkilerin olduğuna

dair kuvvetli delillerin varlığı

Kategory 2 İlacın bebekte etkisi bilinmeyenler Amitriptilin,desipramin

Dikkatli kullanım önerilenler doxepin,fluoksetin,imipramin

trazodon

Diazepam, lorazepam,

midazolam

Kategory 3 Anne sütü ile geçinebilir olanlar Karbamezapin, fenitoin

valproik asit

Atenolol, propranolol,diltiazem

Kodein, fentanil, metadon

Morfin, propoksifen,

butorphanol

Lidokain, mexiletene

Asetominofen İbuprofen,indometasin

ketrolak, naproksen

Kafein

Nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAID)

Aspirin bu sınıfta üzerinde en çok çalışılan ajandır. Aspirine bağlı olarak prostaglandin sentezinin inhibisyonu gestasyon süresinin artmasına ve uzamış doğuma neden olabilir ⁽¹⁶⁾. Aspirinin platelet inhibitör etkisi de iyi bilinmektedir ve teorik olarak peripatrum hemoraji riskini artırabilir. Aspirin tedavisi uygulanan annelerde doğum sonrası 5 günden daha uzun dönemde neonatal platelet fonksiyonları inhibe olur. Düşük doz aspirinin (60-80 mg/gün ) maternal ve neonatal etkilerinin olmadığı bildirilmektedir. Yüksek dozlarda 35 haftadan daha az gestasyon yaşına sahip bebeklerde intrakranial hemoraji riskini artırmaktadır ⁽²⁾.

İbuprofen konjenital defektlere yol açmaz. Gebelik esnasında ibuprofen kullanımı reverzible (fetal idrar akımının azalmasına bağlı) oligohidramnios ve orta derecede fetal duktus srteriosusun daralmasına neden olabilir ⁽¹¹⁾. Benzer olarak naproksen uygulamasının da konjenital defektlerle ilişkisi yoktur. Naproksen de ibuprofenin renal ve vasküler etkilerini paylaşır , duktus arteriosus çapını azaltır ve oligohidramniosa neden olabilir ⁽²⁾.

Ketorolak oral veya parenteral uygulanabilen bir NSAID'dır. Gebe tavşanlarda bir etkisinin olmadığı, ancak kemirgen hayvanlarda distosiye yol açtığı bildirilmiştir. Ketorolak diğer NSAID'lar gibi platelet inhibitör etki gösterir ⁽⁴⁾. Duktus arteriosus ve renal vaskülerite üzerine etkileri değerlendirilmemiş olmasına karşın, diğerleri ile aynı etkiyi gösterebilir.

Nonsteroid antienflamatuar ilaçlar sezaryen cerrahisinden sonra oldukça geniş kullanım alanına sahiptir. Salisilatların emziren annelerde yüksek iyonizasyon derecesi ve plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmalarından dolayı anne sütüne transportu sınırlıdır. Çok az konsantrasyonlarda süt içerisine geçer ve pik seviyeye 3. saatte ulaşır .Uzun süreli kullanımlarda bebeklerde eliminasyonu oldukça yavaş olduğu için dikkatli olunmalıdır ⁽⁷⁾. İnfantta platelet disfonksiyonuna neden olabileceği gibi daha çok viral hastalık sırasında verildiğinde karşılaşılan ve çocuklarda beyin ve karaciğeri etkileyen Reye sendromu ile ilişkili olabilir.

İbuprofen, naproksen, ketorolak gibi antienflamatuarların anne sütü ile uyumlu olduğu gösterilmesine karşın, neonatal konvülziyonlar ve nefrotoksisiteye yol açması nedeniyle indometasinden kaçınılması önerilmektedir ^{(3, 5)}. İndometasinin sütteki oranı maternal dozun 0.18’i ile 0.98’i arasındadır. Oral emilimi yavaştır ve biyoyararlanımı tam değildir. İndometasin tedavisi alan bir annenin 7 günlük bebeğinde açıklanamayan konvülziyonlar gözlenmiş ve süt ve kan örneği elde edilmemesine karşın, olası neden olarak indometasin gösterilmiştir ⁽⁵⁾. Laktasyon sırasında maternal ketorolak kullanımı ilgili bilgi az olup, anne sütünde maternal serum seviyesinin % 1-4'ü konsantrasyonlarda saptanmıştır. Oral uygulamadan sonra ketorolak'ın biyoyararlanımı düşünülürse neonatal kan seviyesi maternal dozun % 0.16- %0.4'ü arasında değişir. AAP ketorolak'ı anne sütü ile uyumlu kabul etmektedir ⁽¹⁾.

Nonsteroid antienflamatuarların antiplatelet özelliklerinden dolayı epidural kateter yerleştirilmesi sırasında epidural hematom riski vardır. Ancak, düşük doz aspirin tedavisi veya diğer NSAID'ların kullanımında, spinal veya epidural kateter yerleştirilmesi sırasında epidural hematom riskinin arttığına dair bir kanıt yoktur ⁽²²⁾.

Asetominofen diğer NSAID' lara benzer şekilde antienflamatuar etkisi olmaksızın analjezi sağlar. Teratojenik özelliği olmadığı gibi platelet fonksiyonlarını da etkilemez. Ancak çok yüksek dozlarda hepatotoksisiteye neden olur. Eğer gebelik sırasında orta derecede bir ağrı mevcutsa yararlı ve etkin olan asetominofen ilk tercih edilecek ilaçtır ⁽²⁾. Asetominofenin anne sütü ile geçimli olduğu kabul edilir ⁽¹⁷⁾. Neonatalin midesine geçen ilaç miktarı maternal dozun % 2'sinden daha azdır.

Opioid analjezikler

Metadon kullanan kişilerde konjenital defekt saptanamamıştır. FDA tarafından terme yakın dönemde yüksek oranda metadon kullanılması dışında risk kategory B'e alınmıştır.

Neonatal yoksunluk sendromu inutero metadon veya eroine maruz kalan infantların % 30-90'nında gözlenmektedir. Neonatal geri çekilme semptomları genellikle anne 20 mg/gün'ü aşan dozlarda metadon kullanıyorsa gözlenir Çoğu infantta semptomatik geri çekilme semptomları postpartum 48. saatte ortaya çıkar, ancak 7-14.günlerde de semptomların başladığına ait raporlar vardır ⁽²⁹⁾. Prenatal dönemde opioidlere uzun süre maruz kalanlarda geri çekilme sendromunu önleyebilmek için, weaning (ayırma) oldukça yavaş (her 3. günde %10 azalma) olmalıdır. Geri çekilme semptomlarını önlemede anne sütünde metadon seviyesi gösterge olabilir ⁽³⁾.

Herhangi bir opioid agonist veya agonist -antagoniste gebelik sırasında maruz kalmanın major veya minör malformasyonlara yol açtığına dair bir kanıt yoktur. The Collaborative Perinatal Project 'de 50.282 gebe kadının 563'ü ilk trimestrda kodein, 686'sı propoksifene maruz kalmıştır ⁽¹⁰⁾. Bu durumda major veya minör malformasyonlarla ilişkisini destekleyen herhangi bir kanıta rastlanılmamıştır. Kodein ile 6 adet defekt (respiratuar anomali, genitoüriner anomali, Down sendromu, tümörler, umblikal herni ve inguinal herni) saptanmıştır. Propoksifen ile mikrosefali, persistan duktus arteriosus, bening tümör ve clubfoot bildirilmiştir. Kodeine bağlı respiratuar problemler dışında hiçbirisinde insidans genel popülasyondan farklılık göstermemektedir. Kodein ve propoksifen FDA'de kategory C'de yer almaktadır.

The Collaborative Perinatal Project'e göre hidrokodon, meperidin, metadon, morfin veya oksikodon kullanımının konjenital anomalilerle ilişkisi bildirilmemiştir ⁽¹⁰⁾. Fentanil hidromordon, oksimorfon, butorfanol veya nalbufinin de konjenital defektlerle ilişkisi yoktur. Bununla birlikte bu ajanlara ait gebelik sırasında alım bildirilmemiştir. Hidrokodon, morfin, meperidin, hidromorfon, metadon, oksikodon, fentanil, oksimorfon, butorfanol ve nalbufine FDA tarafından risk kategory B'de yer verilmiştir.

Fentanil periopratif periyodda sıklıkla parenteral kullanılan opioid analjeziklerden birisidir ⁽²⁰⁾. Diğer opioid analjezikler gibi doğum öncesi annede kullanılırsa yenidoğanda respiratuar depresyona neden olabilir.

Meperidin hepatik metabolizma sonucu yarılanma ömrü uzun olan normeperidine döner (18 saat). Özellikle renal yetmezlikli olgularda birikime uğrar. Normeperidin tremor, miyoklonus, ve jeneralize konvülziyonlar gibi santral sinir sistemi eksitasyonuna neden olur.

Mikst opioid agonist- antagonist analjezikler doğum sırasında geniş oranda kullanılmalarına karşın pür opioid ajanlara karşı bir üstünlükleri yoktur.

Opioidler anne sütüne ekstre edilir. Farmakokinetik analizler kodein ve morfinin anne sütü konsantrasyonlarının maternal plazma konsantrasyonuna eşit veya daha yüksek olduğunu göstermektedir. Hasta kontrollü analjezi (PCA) yolu verilen meperidinin, yeni doğanın nörodavranış testlerinde, eşit miktardaki analjezik dozdaki morfinden anlamlı olarak daha yüksek depresyona neden olduğu gözlenmiştir İnfantın gastrointestinal sisteminden opioidler absorbe edildikten sonra metabolizmaya uğrarlar. Morfin glukuronidasyonla inaktif metabolitlerine ayrılır. Meperidin N-demetilasyonla normeperidine dönüşür. Normeperidinin yarılanma ömrü yenidoğanda uzundur. Düzenli aralıklarla beslenme normeperidinin birikmesine ve nörodavranışşal depresyona ve epilepsiye neden olabilir ⁽⁹⁾. AAP birçok opioid analjeziğin (kodein, morfin, fentanil, metadon ve propoksifen) anne sütü ile geçimli olacağını bildirmiştir.

Gebe kadınlarda sıklıkla nonobstretrik cerrahide postoperatif analjezi amacıyla opioid analjezikler kullanılır. Fentanil, morfin ve hidromorfon potent bir parenteral ajana ihtiyaç duyulduğunda yararlı ve etkin alternatiflerdir. Hafif dereceli ağrıda asetominofen tek başına veya hidrokodon ile kombine edilerek uygulanabilir. Orta dereceli ağrıda tek başına oksikodon veya asetominofen ile kombine kullanılarak efektif bir analjezi sağlar. Şiddetli ağrılarda ise morfin veya hidromorfon gerekebilir.

Fentanil analjezik dozda kullanıldığında kolostrumda bebeğin serumundan daha yüksek konsantrasyonda saptanmıştır. Bu, oral biyoyararlanımının az olduğunu gösterir. O nedenle emziren annelerde anne sütü ile uyumludur ⁽²⁴⁾.

Opioid analjezikler postoperatif analjezi amacıyla intratekal veya epidural yolla da uygulanabilirler. Opioidlerin doğumda spinal veya epidural kullanılması maternal plazma konsantrasyonunu minimalize edecektir ve belki de fetusa plasental transfer azalacaktır.

Lokal anestetikler

Bazı çalışmalarda lokal anesteziklerin teratojenik etkileri olduğu bildirilir. Lidokain ve bupivakainin fetusun gelişmesi üzerine önemli bir etkilerinin olmadığı belirtilmiştir. Collaborative Perinatal Project'e göre yalnızca mepivakainin teratojenik etkiye sahip olduğu belirtilmektedir, bununla birlikte bu sonuca ulaşmak için hasta sayısı yetersizdir. Hayvan çalışmaları kontinü lidokainin konjenital anomaliye yol açmadığını göstermiştir, ancak neonatal doğum ağırlığını azaltabilir ⁽⁸⁾.

Doğumda epidural anestezi sırasında kullanılan lokal anestetiklerden ne lidokain ne de bupivakaininin anne sütünde ölçülebilir seviyede olmadığı bildirilmiştir ⁽³⁾. Kardiyak aritmilerde kullanılan 2-4 mg/kg gibi yüksek dozlardaki iv lidokain anne sütünde minimal seviyede görülür ⁽²⁸⁾. Amerikan Pediatrik Akademisi emziren annelerde lokal anestetikleri anne sütü ile uyumlu kabul etmiştir.

Mexilitene, oral kullanılan diğer bir antiaritmik ilaçtır. Farmakolojik ve strüktrel açıdan lidokaine benzer ve parapatik ağrıda tedavi edici olduğu gösterilmiştir. Lipid solubdür ve plasentayı geçer. İnsanlarda yapılmış kontrollü çalışmalar yoktur. Sıçanlarda, fare ve tavşanlarda insanlardaki maksimal dozun 4 katı dozda kullanıldığında fetal rezorbsiyon artmaktadır , ancak teratojenite gösterilememiştir. Mexilitene göğüs sütüne geçer, günlük alım ile süte geçişi çok azdır ⁽¹⁴⁾. AAP mexiliten'i anne sütü ile geçimli kabul etmiştir. Mexilitene FDA tarafından risk kategory C'e alınmıştır, hamilelik sırasında dikkatli kullanılmalıdır.

Steroidler

Prednison ve prednisolon plasenta tarafından inaktif hale getirilmesine karşın çoğu kortikosteroid plasentayı geçer ⁽¹⁶⁾. 145 hastalık ilk trimester’da prednisolon kullanılan bir seride infant malformasyonunda artış saptanmamıştır ⁽¹⁰⁾. Muhtemel minimal fetal risk geçişi nedeni ile gebelikte epidural steroid kullanımı sınırlıdır.

Maternal steroid dozunun %1’den daha azı infantta gözlenir. Bu seviyedeki steroid infantın endojen steroid sentezini etkileyebilir ⁽¹²⁾. Prednizon kısa yarı ömre sahip olup süt içerisine çok az miktarda salınır. Doz alımından 1-2 saat içerisinde kanda ve sütte pik etkiye ulaşır. Bebeğin alımı engellenmek isteniyorsa ilacın alımından sonra 4 saat kadar beklenilmelidir.

Benzodiazepinler

Benzodiazepinler, insomnia ve kronik ağrıda iskelet kası gevşeticisi olarak sıklıkla kullanılan anksiyolitik ilaçlardır. İlk timesrda benzodiazepin kullanımı ile konjenital malformasyon riski artar. Diazepam dudak damak yarığı ve konjenital inguinal herniye neden olabilir ⁽¹³⁾. Benzodizepinlerin kullanım ile fetal hipotermi, hiperbilirubinemi ve respiratuar depresyon riski vardır. Klordiazopoksid’in konjenital anomali riskini 4 kat artırdığı (spastik dipleji, duodenal atrezi,konjenitak kalp hastalığı) bildirilmiştir. Ancak yine de benzodiazepinler tek başına kullanıldıklarında konjenital anomaliler için risk faktörü olarak kabul edilmemektedir. Oksazepam kullanımı da konjenital anomalilere (dismorfik fasiyal görünüm ve santral sinir sistemi defektleri) neden olur. Teratojenite riski yanısıra inutero benzodiazepinlere maruz kalan neonatalde doğumdan sonra geri çekilme semptomları görülebilir.

Süt veren annelerde ise tek bir maternal dozdan sonra 10 gün boyunca infantın serumunda diazepamın metaboliti desmetildiazepam tayin edilebilir ⁽⁶⁾. Bu durum adultlarla neonatallerin metabolizması kıyaslandığında neonatellerde metabolizmanın daha yavaş olduğunu gösterir.

Antidepresanlar

Antidepresanlar sıklıkla migren tedavisinde analjezik , kronik ağrıda ise antidepresan olarak kullanılırlar. Amitriptilin, nortriptilin ve imipramin FDA tarafından risk kategory D'e ilave edilir. Selektif seratonin reuptake inhibitörü fluoxitine ve paroxetine kategory B'e dahildir. Desipramin ve diğer konvansiyonel antidepresanlar ise kategory C'e girer.

Amitriptilin hamsterlerde ensefalosel, sıçanlarda ise iskelet anomalilerine yol açar ⁽²⁾. İmipramin tavşanlarda çeşitli konjenital anomalilere neden olur, ancak bu etki fareler, maymunlar ve sıçanlarda gözlenmez. İnsan çalışmaları imipramin kullanan annelerin bebeklerinde kardiyovasküler defektler dışında, antidepresanların herhangi bir konjenital anomaliye yol açmadığını göstermektedir ⁽²⁾. Maternal desipramin kullanımına bağlı konjenital defekte ait rapor da yoktur. Nortriptilin ,imipramin, desipramin kullanan annelerde neonatal kesilme sendromu olarak irritabilite, kolik , taşipne ve üriner retansiyon görülür ⁽²⁾.

Nortriptilin ,imipramin, desipramin hepsi anne sütüne ekstre edilir. Maternal dozun % 1'i anne sütüne geçer. Wisner ve arkadaşları bu ilaçların anne sütünde tesit edilebilir seviyede bulunmadığını saptamışlardır ⁽²⁶⁾. Maternal doxepin kullanımı ile plazmada metaboliti N desmetildoxepin de artar ve infantta respiratuar depresyona yol açabilir ⁽¹⁵⁾. Amerikan Pediatric Akademisi tarafından doxepinin risk kategorisi belirlenememiştir.

Antikonvülzanlar

Antiepileptik ilaçlardan fenitoin, karbamezapin ve valproik asit kullanan annelerin bebeklerinde konjenital anomali riski % 5'dir veya genel popülasyonun iki katıdır. Karbamezapin ve valproik asit kullananlarda, serumda a -fetoprotein yüksekliği ile tespit edilebilen nöral tüp defektleri görülebilir ⁽²⁷⁾. Gebelikte antikonvülzan kullananlarda yetersiz folat alımı nöral tüp defekti gelişimini kolaylaştırabilir. Fetal hidantoin sendromunda mikrosefali, mental bozukluk ve kraniofasial anomaliler gibi dismorfik değişiklikler gözlenir ⁽²⁷⁾. Kronik ağrı için antikonvülzan ilaç kullanan kadınlarda fetal malformasyon riski epilepsinin kontrolü için ilaç kullananlardan daha düşük olabilir.

Nöropatik ağrı için antikonvülzanların, ilk trimestrda özellikle kullanılmaması önerilir Mutlaka kullanılması gerekiyorsa bir perinatolojist ile konsülte edilmelidir.

Gabapentin de nöropatik ağrıda kullanılır, fetus üzerine etki ve gebelerde kullanımı hakkında çok az bilgi vardır.

Antideprasanların laktasyon sırasında kullanımları zararlı değildir. Karbamezapin maternal doz 200-800 mg /gün olduğunda sütte 1.3-3.6 mg/lt konsantrasyonda bulunur. Fenitoin ve valproik asit süte çok az geçer, yan etki bildirilmemiştir. Gabapentin kullanımı ile ilgili bilgi yoktur.

Ergo alkaloidleri

Ergotamin migren tipi başağrılarının atak tedavisinde önerilen bir terapotik ajandır. Ergotamin düşük oranda teratojenik risk ile birlikte olup yüksek dozlarda uterin kontraksiyonlara ve düşüğe neden olur. Laktasyon sırasında ergo alkaloidleri neonatal konvülziyonlar ve ciddi gastrointestinal problemlere yol açar ⁽²⁾. Genellikle metergonovin doğum sonrası uterin atoni ve maternal hemoraji nin tedavisinde sistematik olarak uygulanır.

Kafein

Kafein vasküler tip başağrısında sıklıkla analjeziklerle kombine edilir. Gebelik esnasında kafein kullanımının intrauterin gelişme geriliği, fetal ölüm ve premature doğuma yol açmadığı belirtilmiştir, ancak 300 mg/gün'ün üzerinde kullanımlarda doğum ağırlığını azaltığı bildirilmiştir. Laktasyon sırasında orta derecede kafein kullanımı (2-3 fincan/gün kahvenin üzerinde) bebeği etkilemez. Anne sütünde maternal dozun % 1'den azı bulunur, maternal alımdan 1 saat sonra sütte pik yapar. Aşırı kafein alımı zayıflık, güçsüzlük ve bebekte irritabiliteye yol açabilir ⁽⁷⁾.

Sumatriptan

Sumatriptan bir selektif seratonin antagonisti olup, migren tipi başağrısının tedavisinde etkin bir ilaçtır. İnsanlarda teratojenik olduğuna dair bilgiler sınırlıdır, ancak daha fazla bilgi elde edilene kadar gebelik sırasında kullanılmaması önerilir ⁽¹⁸⁾. Sumatriptanın ergotamine zıt olarak uterin kontraksiyonlarn üzerine etkisi yoktur ve abortusa yol açmaz. Sumatriptan FDA tarafından Kategory C' ye ilave edilmiştir.

Laktasyon sırasında kullanımı ile bilgi azdır. Süte az oranda geçmektedir. Sumatriptanın bebeğin gastrointestinal sisteminden % 14 gibi zayıf absorbsiyona uğramaktadır.

b Blokerler

Propranolol ve diğer b blokerler migren ve non-migren vasküler başağrılarının kronik proflaksisinde kullanılmaktadır ⁽²³⁾. Propranolol'un teratojenik olduğuna dair bir kanıt yoktur. Potansiyel olarak maternal kardiyak debinin ve plasental perfüzyonun azalmasına bağlı olarak fetus ağırlığının azalmasına neden olabilir.

Anne sütünde 240 mg/gün'ün üzerindeki dozlarda minimal olarak saptanabilir. Terapotik dozun %1'den daha azı anne sütüne geçer ^{(23, 25)}.

KAYNAKLAR

1 - American Academy of Pediatrics Committee on drugs. The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 1994; 93: 137-50.

2 - Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ: Drugs in pregnancy and lactation .Baltimore :Williams & Wilkins ,1990.

3 - Dailland P: Analgesia and anaesthesia and breast feeding. In: Reynols F, ed. Effects on baby of maternal analgesia and anaesthesia. London:WB Saunders, 1993: 268.

4 - Dordoni PL, Della Ventura M, Stefanelli A, et al: Effect of ketorolac, ketoprofen, and nefopam on platelet function. Anaesthesia. 1994; 49: 1046- 9.

5 - Eeg -Olofsson O, Malmros I, Elwin C-E, Steen B: Convulsions in a breast -fed infant after maternal indomethacin. Lancet 1978; 2: 215.

6 - Erkolla R, Kanto J: Diazepam and breast feeding. Lancet 1972;1: 1235-36.

7 - Findlay JW, De Angelis RL, Kearney MF, Welch RM, et al: Analgesic drugs in breast milk and plasma.Clin. Pharmacol Ther. 1981; 29: 625-33.

8 - Fujinaga M, Mazze RI: Reproductive and teratogenic effects of lidocaine in Spraque- Dawley rats. Anesthesiology 1986.; 65: 626-32.

9 - Hagmeyer KO, Mauro LS, Mauro VF: Meperidine -related seizures associated with patient-controlled analgesia pumps. Ann Pharmacother 1993; 27: 29-32.

10 - Heinomen OP, Slone S, Shapiro S: Birth defects and drugs in pregnancy. Littleton , MA: Publishing Science Group,1977.

11 - Hennessey MD, Livingston EC: The incidence of ductal constriction and olighydramnios during tocolytic therapy with ibuprofen . Am J Obstet Gynecol 1992; 166: 324.

12 - Katz FH, Duncan BR : Entry of prednisone into human milk. N Eng J Med.1975; 293: 1154-58.

13 - Laegreid L, Olegard R, Walström J, et al: Teratogenic effects of benzodiazepine use during pregnancy. J Pediatr 1989; 114: 126-31.

14 - Lewis AM, Johnston A, Patel L, et al: Mexilitene in human blood anb breast milk. Postgrad Med 1981; 57: 546-47.

15 - Matheson I, Pande H, Alertsen AR: Respiratory depression caused by N –Desmehyldoxepin in breast milk. (letter). Lancet 1985; 2: 1124.

16 - Niebyl JR: Nonanesthetics drugs during pregnancy and lactation .In Chesnut DH, ed. Obstetric anesthesia : principles and practice.St. Louis: Mosby,1994: 229-40.

17 - Notorianni LJ, Oldham HG: Passage of paracetamol into human milk . Br J Clinic Pharmacol. 1987; 24: 63-67.

18 - Pfaffenrath V, Pehm M: Migraine in pregnancy: what are the safest treatment options? Drug Saf 1998; 19: 383-88.

19 - Rathmell JP, Viscomi CM, Ashburn MA: Management of obstetric pain during pregnancy and lactation. Anest Analg 1997; 85: 1074-87.

20 - Rayburn W, Rathke A, Leuschen MP, et al: Fentanyl citrate analgesia during labor. Am J Obstet Gynecol. 1989; 161: 202- 6.

21 - Rubin P: Drug treatment during pregnancy. BMJ 1998.; 317: 1503-1506.

22 - Sage DJ: Epidurals, spinals and bleeding disorders in pregnancy: a review. Anaesth Intensive Care. 1990; 18: 319-26.

23 - Smith MT, Livignstone I, Hooper WD, Eadie MJ: Propranolol , propranolol glucuronide and naphtnoxylactic acid in breast milk and plasma. Ther Drug Monit 1983; 5:87-93.

24 - Steer PL, Biddle CJ, Marley WS, Lantz RK,et al : Concentration of fentanyl in colostrum an analgesic dose. Can J of Anaeshesia. 1992; 39: 231.

25 - Taylor EA, Turner P: Anti-hypertensive therapy with propranolol during pregnancy and lactation. Postgard Med J 1981; 57: 427-30.

26 - Wisner KL, Perel JM, Findling RL: Antidepressant treatment during breast feeding. Am J Psychiatry 1996; 153: 1132-37.

27 - Yerby MS: Pregnancy, teratogenesis, and epilepsy. Neurol Clin 1994; 12: 749-71.

28 - Zeisler JA, Gardner TD, DeMesquita SA: Lidocaine excretion in breast milk. Drug Intell Clin Pharmacol 1986; 20: 691-93.

29 - Zelson M, Lee SJ, Casalino M: Neonatal narcotic addiction. N Engl J Med.1973; 289: 1216-20.