Prof. Dr. Atalay Arkan

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Anesteziyoloji Anabilim Dalı

YENİDOĞANDA NONSTEROİD ANTİENFLAMATUAR AJANLAR

Uluslararası Ağrı Araştırmaları Derneğinin yaptığı tanımlamaya göre "Ağrı, gerçek veya potansiyel doku hasarı ile birlikte olan veya böyle bir hasar gibi tanımlanan nahoş bir duyusal ve emosyonel deneyimdir".

Ağrı tedavisi prensipleri, çok az modifikasyonla pediyatrik yaş grubuna uygulanabiliyor olsa da, infant ve çocuklarda ağrının tanımlanması ve değerlendirilmesi erişkindekinden çok farklıdır. Ağrının her zaman bir subjektif komponenti vardır. Ağrı sendromlarının gelişmesi, ağrıya karşı gelişen fizyolojik veya emosyonel yanıtlar, erişkinlerin ağrı ile başa çıkma stratejilerinin kökeni infant ve çocukluk dönemindeki ağrılar ile ilgili edinilmiş deneyimlerin bellekteki yeri ile ilişkili olabilir. Bu nedenle pediyatrik hastalarda ağrı tedavisi sadece o anlık klinik yaklaşım olarak değil ileriki yaşamda görülebilen kronik ağrı sendromlarının ve ağrıların psikolojik ve affektif komponentinin de bir çatısı olarak görülmelidir.

Son zamanlara kadar infantların fiziksel veya psikolojik olarak zararlı olacak şekilde ağrı algılayabilecek kortikal olgunlaşmaya sahip olmadıkları düşünülüyordu. Artık infanların da ağrıyı algıladığı ve yetersiz analjezi veya anestezinin uzun süreli olumsuz sonuçlara yol açtığı kesin olarak bilinmektedir.

Fötus ve Yenidoğanda Ağrı Yollarının gelişmesi

Ağrının algılanmasına ilişkin fizyolojik mekanizmaların ve yolların geç fötal ve yenidoğan döneminde geliştiğini gösteren sağlam kanıtlar vardır. 6. Gestasyonel haftadan itibaren sensoriyel duyu lifleri ile internöronlar arasında afferent bağlantılar olduğu saptanmıştır. Yapılan invivo neonatal serebral metabolizma çalışmalarında maksimal metabolik aktivitenin sensorimotor kortekste, talamusta ve orta-beyin sapı bölgelerinde olduğu gösterilmiştir. Yenidoğanın çoğu davranışının subkortikal düzeyde kontrol ediliyor olsa da bir çok davranış örneği de kortikal fonksiyon ve öğrenme belirtisi göstermektedir. Bu nedenle en küçük prematüreler için dahi ağrının kortikal algılanması anatomik, fizyolojik veya davranışsal veriler ile ekarte edilememektedir.

Yenidoğan ratlarda yapılan bir çalışmada kortikal immatürite ve inhibitör yollardaki eksiklik nedeniyle ağrılı uyaranların yoğunluğu ve süresinin artabildiği gösterilmiştir. Yenidoğan çocuklarda yapılan çalışmalarda da ağrılı işlemlerden sonra saatler veya günler süren uzamış yanıtların gelişebileceği görülmüştür (anestezi veya analjezi uygulanmayan yenidoğanlarda sünnet ve topuktan kan alma örneği). Ağrılı uyaranlara karşı gelişen uzun süreli yanıtın altında yatan nedenler araştırılmaktadır ve yenidoğan ratlarda yapılan son çalışmalarda bunun nedeninin daha çok ağrılı uyaranlarla aktive olmuş spinal kord hücrelerinin aktivitesini azaltacak olan beyin sapı orijinli inen inhibitör yolların yenidoğanda henüz fonksiyonel olmamasına bağlı olduğunu düşündüren sonuçlar alınmaktadır. Bu yollar doğumdan önce gelişmiş görünmektedir ancak gecikmiş fonksiyonlarının nörotransmitter düzeyinin ve farmakolojik reseptör fonksiyonlarının düşük olması ile ilişkilendirilmektedir.

İlginç sonuçlardan biri de yenidoğan ratlarda doku hasarına olan uzun süreli yanıtlardır. Bu yanıtlar kalıcı olmakta ve sinir sisteminde yapısal ve fonksiyonel reorganizasyona yol açmaktadırlar. SSS'deki bu kalıcı değişiklikler yenidoğan yoğun bakım ünitesinde çeşitli ağrılı işlemlere maruz kalan prematür ve term yenidoğanlar için de önemli sonuçlara neden olabileceği anlamını düşündürmektedir.

Ağrı yolları ve algılama mekanizmaları yenidoğan döneminde gelişmiş olarak kabul edilse de ağrının anlamı, affektif komponenti ve psikolojik yönü süt çocukluğu ve erken çocukluk döneminde gelişmektedir. Bu gelişme sadece her çocuğun kendi ağrı deneyimi ile ilgili değil, ailesel etkenler, çocuğun yetiştirilme tarzı, ağrı ile baş etme yollarının öğrenilmesi ve sosyal ve kültürel faktörlerden etkilenmektedir.

Cerrahi bir işlemden sonra daha küçük çocukların büyük çocuklara göre daha az semptomları olduğu ve ağrılı cerrahiden daha hızlı derlendiği izlenimi vardır. Ancak bu çocukların kendilerini ifade edememeleri ve ebeveynler ile hemşirelerin opiod bağımlılığı geliştirme korkuları nedeniyle ağrıları olduğuna daha az inanılmaktadır. Ayrıca cerrahiden sonraki aktivitelerinin fazla olması nedeniyle de daha az analjezik gereksinimleri olduğu düşünülmektedir. Yeni yapılan bir çalışmada aynı tanıya sahip erişkinlere uygulanan opiod analjeziğin çocuklara uygulananın iki katı olduğu ortaya çıkarılmıştır. Çocukların ağrı eşiğini daha yüksek değildir ancak ağrının yorumlanması ve ifade edilebilmesi çocukluk döneminde çok farklılık göstermektedir.

Yenidoğanda Ağrının Değerlendirilmesi

Yenidoğanda ağrının objektif, kantitatif ve kesin olarak değerlendirilmesinin zor olması nedeniyle günümüzde kullanılan bir çok yöntem yetersiz kalmaktadır. Çoğu yöntem bütün pediyatrik yaş gruplarına uygulanamamaktadır ve hiç biri de dünya çapında kabul edilmemiştir. Bu sorun esas olarak bu yaş grubunun ağrı ile ilgili kendi deneyimlerini aktarmalarındaki eksiklik ve davranışsal ve fizyolojik ölçme yöntemlerindeki spesifite eksikliğidir. Buna ek olarak ağrı, kişisel, davranışsal ve fizyolojik etkileri olan ve her biri ayrı ayrı değerlendirilebilen multifaktöriyel bir fenomendir.

Ancak tüm bu zorluklara rağmen infant ve çocuklarda ağrının değerlendirilmesi, ağrıya yönelik tedavi uygulayıp uygulamama kararı verilmesinde veya ağrının giderilmesi için uygulanan farmakolojik, psikolojik veya cerrahi yöntemin etkin olup olmadığının anlaşılmasında çok büyük önem taşımaktadır.

Yenidoğanda Ağrının Davranışsal Değerlendirilmesi

Ağrılı durumlarda davranış şeklinde meydana gelen değişiklikler ağrıdan çok stres ile ilişkili olarak düşünülmelidir. Bu davranış değişikliklerini basit motor yanıtlar, yüz ifadesi değişiklikleri, ağlama ve kompleks davranışsal değişiklikler gibi alt başlıklar altında incelemek mümkündür.

Basit motor yanıtlar: Yenidoğan, herhangi bir uyarana (ağrılı uyaran dahil) tüm vücuduyla hareket ederek yanıt verebilir ve bu yanıt çeşitli davranış evrelerinde değişiklik gösterebilir. Ancak 124 yenidoğan ile yapılan bir çalışmada alt ekstremiteye uygulanan pinprick uyarınına yanıtın daha çok üst ve alt ekstremitelerde fleksiyon ve adduksiyon şeklinde olduğu ve buna ağlama ve yüz buruşturmanın da eşlik ettiği gösterilmiştir.

Yüz ifadesi değişiklikleri: Genel olarak inanılanın aksine yenidoğan döneminde de mutluluk, ağrı, üzüntü ve şaşkınlık gibi duygulanımlar için farklı yüz ifadeleri oluşmaktadır. Izard ve arkadaşları çocuklarda değişik yüz ifadelerini sınıflandıran objektif bir değerlendirme yöntemi geliştirmişlerdir (yenidoğanda ağrı ifadesi: kaşlar çatık, burun kökü genişlemiş, gözler sıkıca kapalı, ağız köşeli). Bu yöntem başka çalışmacılar tarafından da doğrulanmıştır. Grunau ve arkadaşları topuktan kan alınan yenidoğanlarda yaptıkları bir çalışmada 9 değişik yüz ifadesi tespit etmişlerdir.

Ağlama: Ağlama çocukların en sık kullandığı iletişim yöntemi olduğu için, ağrı dışında buna neden olan bir çok durum daha vardır. Ancak çocuklarda ağrının en belirgin ve sık görülen belirtisi de ağlamadır. Bir çok araştırmada hangi stres durumlarında ağlama şeklinin nasıl olduğu incelenmiş ve spektrografik özelliklerine göre sınıflandırma yapılmaya çalışılmıştır. Bu araştırmalara göre ağrı, açlık veya korkunun yol açtığı ağlamanın subjektif veya spektrografik analizi yapıldığında farklılıkların olduğu ve gözlemcilere basit bir eğitim uygulandıktan sonra, çocukların ağlama şekillerinin yorumlanabileceği sonucuna varılmıştır.

Kompleks davranışsal yanıtlar: Emde ve arkadaşları, ağrılı uyaranlardan sonra nonrapid-eye-movement (NREM) uykusu geliştiğini gözlemlemişler ve bu gözlemlerini anestezisiz sünnet yapılan yenidoğanlar ile yaptıkları kontrollü bir çalışma ile doğrulamışlardır. Term ve preterm yenidoğanlarda topuktan kan örneği alınma işlemlerinden sonra da uyku değişiklikleri görülmektedir. Yürüme çağında ve daha büyük çocuklar göz önünde bulundurularak davranışsal parametreler değişik kombinasyonlarda kullanılarak verilen bir uyarana karşı yanıt olarak gelişen davranış değişikliğini objektif olarak derecelendiren skalalar geliştirilmeye çalışılmıştır. Beyer ve arkadaşlarının 3-7 yaş arasındaki çocuklarda yaptıkları bir araştırmaya göre davranış skalaları anksiyete için aşırı hassas olarak bulunurken ağrısını sessizce çeken çocuk için ağrıyı da olandan daha hafife almaktadır (Photogrammetric techniques, Brazelton NBAS, Postoperative Pain Comfort Score, Procedure Behavior Rating Scale, Pain Expression Scale, Cancer Pain Rating Scale, CHEOPS Scale, Observer Visual Analog Scale, Objective Pain Scale).

Kardiyorespiratuvar değişiklikler: Ağrılı klinik işlemlerin gerçekleştirildiği infant ve çocuklarda kardiyovasküler parametrelerde ve transkutanöz oksijende belirgin değişiklik ve palmar terleme tespit edilmiştir. Topuktan kan alınan veya sünnet yapılan yenidoğanlarda işlem sırasında ve sonrasında kalp hızında ve kan basıncında belirgin artış gözlenmektedir. İşlemden önce lokal anestezi şeklinde ağrı giderilmeye yönelik önlemler ile bu değişiklikler önlenebilirken sadece sedasyon uygulanalarda önlenememiştir. Son çalışmalarda yenidoğanlarda stres ve ağrının değerlendirilmesinde "vagal tonüsün" daha hassas olduğu üzerinde durulmaktadır. Kardiyovasküler monitorizasyon sırasında respiratuvar sinüs aritmisi oluşu kalp hızının bir komponentinin doğrudan otonom sinir sisteminin parasempatik dalı olan vagus ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu da ağrı değerlendirmesinde önemli olabilir. Sünnet yapılan sağlıklı yenidoğanda cerrahi işlemin invazifliği arttıkça respiratuvar sinüs aritmisinin amplitüdünün azaldığı gözlemlenmiştir. Postoperatif dönemde respiratuvar sinüs artimisine bakılarak vagal tonusun yeniden bazal değere döndüğü anlaşılmaktadır.

Daha büyük çocuklarda da nabız ve kan basıncı hassas stres (anksiyete ve ağrı dahil) belirtileridir.

Yenidoğanlarda ve küçük çocuklarda cerrahi işlem sırasında transkutanöz pO₂'de belirgin dalgalanmalar olmaktadır (50-100 mmHg gibi güvenli sınırlar içinde). Yenidoğan sünnetinde transkutan pO₂'de belirgin azalma meydana gelirken, lokal anestezi uygulandığında bu tür değişiklikler önlenebilmektedir.

Palmar terleme de term yenidoğanda emosyonel durumu gösteren fizyolojik bir parametredir ve uyanıklık ile ağlama aktivitesi ile yakın ilişkilidir.

Hormonal ve metabolik değişiklikler: Damar yolu için ponksiyon uygulanan yenidoğanlarda ponksiyondan 5 dakika sonra plazma renin aktivitesinde belirgin artış olmakta ve 60 dakika sonra bazal değerlere düşmektedir. Anestezisi sünnet edilen yenidoğanlarda işlem sırasında ve sonrasında plazma kortizol düzeylerinde belirgin artış gelişmektedir. Bu konuda yapılan diğer çalışmaların da sonucunda minimal anestezi altında yapılan cerrahi girişimin katekolamin, büyüme hormonu, glukagon, kortizol, aldosteron ve diğer kortikosteroidlerin salınımı ve bununla birlikte insülin salınımında ise baskılanmaya neden olduğu gösterilmiştir. Bu yanıtlar sonucunda karbonhidrat ve yağ depolarında yıkım olup laktat, pirüvat, keton cisimciklerinde, gliserol ve serbest yağ asiti düzeylerinde artış meydana gelmektedir. Plazma aminoasitlerinde, nitrojen ekskresyonunda ve 3-metilhistidin/kreatinin oranında artış ise protein yıkımına ilişkin bulgulardır. Yenidoğanın bu stress yanıtları erişkin hastalara göre 3-5 misli daha fazla ancak süresi daha kısadır. Benzer hormonel ve metabolik değişiklikler daha büyük çocuklarda da gösterilmiştir. Plazma beta-endorfin, adrenokortikotroopin, vazopressiin, büüyüme hormonu, katekolamin ve kortizol düzeylerinde artış ile birlikte insülin sekreksyonunda baskılanma bildirilmiştir.

Analjezik Farmakolojisi

Doğumda çoğu organ sistemi anatomik olarak iyi gelişmiş olsa da fonksiyonal olgunlaşmalar genelde gecikmektedir. Hem preterm hem de term yenidoğanlarda bu sistemler ilk bir ay içinde hızla olgunlaşmaya başlarlar ve 3 aylık olmadan önce fonksiyonel düzeyleri erişkin organ sistemlerine benzer.

Çoğu analjezikler karaciğerde konjuge olmaktadır. Yenidoğanlar ve özellikle de prematürelerde ilaç konjugasyonunda (sulfidleme, glukuronidasyon ve oksidasyon dahil) rol alan enzim sistemlerinde olgunlaşma gecikmektedir. Sitokrom P450 sistemi ve bu reaksiyonları karaciğerde katalize eden oksidazlar ilk bir ay içinde erişkindeki fonksiyon düzeyine erişemezler.

Glomerüler filtrasyon hızı ilk bir hafta içinde düşüktür ancak genelde 2 hafta sonra ilaçları ve metabolitleri uzaklaştırma konusunda yeterli düzeye ulaşmaktadır.

Yenidoğanda daha büyük hastalara göre vücuttaki su oranı yağ oranı daha fazladır. Bu nedenle suda çözünen ilaçların dağılım volümleri daha yüksek olmaktadır.

Yenidoğanda plazma albumin ve alfa1-asit glikoprotein düzeyi büyük çocuklara göre daha düşüktür. Bazı durumlarda bu nedenle reseptöre ulaşabilecek aktif ilaç miktarı daha fazla olur ve akut toksisite riski yükselir.

Erişkinle karşılaştırıldığında, body mass index'e göre beyin ve organların oranı kas ve yağ dokusuna göre daha fazladır. Term yenidoğanda ve özellikle de prematürelerde bilirübin gibi doğal olarak bulunan toksinlerin veya morfin gibi ilaçların beyine geçişi yüksektir.

Yenidoğanların ve özellikle de prematürelerin hipoksemi ve hiperkarbiye ventilatuvar yanıtları düşüktür.

Nonopioid Analjezikler

Yenidoğan dönemi hariç asetaminofen, salisilatlar ve nonsteroid anti-enflamatuvar ilaçların (NSAİD) çocuklardaki farmakodinamik ve farmakokinetiği erişkinden farklı değildir. Kullanılacak ajanın seçiminde maliyet, etki süresi, istenilen etki, kullanım yolu, istenmeyen yan etki gibi faktörler önem kazanmaktadır.

Asetaminofen (Parasetamol): İnfant ve çocuklarda en sık kullanılan analjeziktir ve yenidoğandaki kullanımı da etkili ve güvenilirdir. Aslında yenidoğanda hepatik metabolik sistemin gelişiminin tamamlanmamış olması bu ilacın toksik metabolitlerinin daha az oluşmasına neden olur. Değişmemiş olan asetaminofenin eliminasyon hızı, yenidoğan, çocuk ve erişkinde benzerdir. 4 saatte bir 10-15 mg/kg oral veya 4 saatte bir 20-25 mg/kg rektal dozlarla relatif olarak düşük plazma seviyesi ve NSAI ilaçlara benzer analjezi sağlanır.

Asetilsalisilik asit (ASA): Anti-enflamatuvar özelliklerinden dolayı hafif ve orta şiddetli ağrıların tedavisinde özellikle de enflamatuvar orijinli ağrılarda çocuklarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Oral dozları asetaminofene benzer.Yenidoğanlar ASA'yı erişkinlere göre daha yavaş elimine etmektedirler ancak bu ilacın eliminasyon yarı ömrü ilk bir yaş içinde erişkin düzeylerine ulaşmaktadır. Son yıllarda ateşli hastalıklarda kullanımı ve REYE sendromu gelişimi arasındaki ilişki, GİS yan etkilerinin insidensinin yüksek olması nedenlerinden dolayı kullanımı belirgin ölçüde azalmıştır. Bu ilaç yerini diğer NSAİ ajanlara bırakmıştır. Bunlar ibuprofen, naprosyn, indometazin, kolin magnezyum trisilat ve ketorolaktır.

NSAI Nosteroid Antienflamatuvar İlaçların Etki mekanizması

Cerrahinin indüklediği hasarla başlayan doku cevabı, nosisepsiyon, inflamasyon ve hiperaljeziden oluşan bir kaskadı başlatır. Zararlı bir uyarıdan sonra periferik sinir uçlarından prostaglandin, substans-P ve nosiseptik peptidler salınmaktadır. Sonuçta prostaglandinlerle oluşan inflamatuvar proses, vazodilatasyon, vasküler permiablitede artış ile karakterizedir. Bunu takiben nosiseptörlerin sensitizasyonu ile sinir sisteminin fonksiyonunda değişiklikler ve sonucunda ağrı eşiğinde azalma ile hiperaljezi oluşur. Primer hiperaljezi, hasar bölgesinde ağrı eşiğindeki değişiklikleri, sekonder hiperaljezi ise, periferdeki hasara bağlı olarak santral proseslerdeki değişikliklerle hasarlanmış bölgenin çevresinde oluşan değişiklikleri belirler.

Geleneksel olarak NSAI ilaçların analjezik özellikleri, periferik prostaglandin sentezine etkilerine bağlanır. Prostaglandin sentezinin inhibisyonu cerrahi travma ile oluşan inflamatuvar cevabı azaltarak periferik nosisepsiyonu ve ağrı algılamasını azaltır. Ancak yakın zamanda yapılan invivo çalışmalar ağrılı uyarı ile oluşan santral cevabın da NSAI’larla prostaglandin inhibisyonu ile modüle edilebildiği gösterilmiştir.

İbuprofen: Sıklıkla hafif ve orta şiddetli ağrılar için kullanılmaktadır. Şurup şeklinin olması küçük çocuklarda kullanımını kolaylaştırmaktadır. Rektal yolla preoperatif dönemde uygulandığında postoperatif narkotik analjezik gereksinimini % 30 azalttığı gösterilmiştir.

İndometazin: Prematürelerde patent duktus arteriozusun kapatılması için iv yolla yaygın olarak uygulandığından bu ilaç ile ilgili önemli deneyimler vardır. İndometazinin eliminasyonu prematürelerde gecikmektedir ancak dağılım volüm ve eliminasyon yarı ömrü ilk bir yıl içinde erişkin düzeylerine ulaşmaktadır. İndometazin uygulanan prematürelerde oligüri ve hiponatremi tanımlanmıştır ancak bir yaş üstündeki çocuklarda bu tip yan etkiler gözlemlenmemektedir.

Kolin magnezyum trisilat (Trisilate): Uzun etkili bir nonasetile salisilattır ve Gİ semptomlar ve trombosit disfonksiyonu ASA'e göre daha az olmaktadır. Diğer NSAİ ilaçların iyi tolere edilmediği hastalarda günde tek veya iki doz şeklinde kullanılmaktadır. Bu ilaçla ilgili Reye sendromu bildirilmemiş olmakla birlikte yine de ateşi olan çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Ketorolak trometamin: Çeşitli yollardan uygulanabilmektedir. İntravenöz kullanımı tek başına veya opiodlere ek olarak çocuklarda ve adölesanlarda postoperatif analjezide etikilidir. Yan etkileri diğer NSAİ ilaçlar gibidir. Tolerans, fiziksel veya psikolojik bağımlılık gelişmemektedir ve sedasyon veya solunum depresyonuna neden olmaz.

1 mg/kg başlangıç yükleme dozu, 6 saatte bir 48 saat boyunca 0,5 mg/kg olarak devam edildiğinde 0,1 mg/kg dozda morfinle sağlanan analjeziye eşdeğer analjezi sağlamıştır. Daha az postoperatif bulantı ve kusma gözlenir. Ketorolak’ın yan etkileri diğer NSAI ilaçların yan etkilerine benzer. Bulantı, GİS kanaması, trombosit disfonksiyonu, interstisyel nefrit oluşabilir. Ancak kısa süreli kullanımlarında renal yan etkiler insidensi çok düşüktür. Tolerans, fiziksel veya psikolojik bağımlılık oluşturmaz. Sedasyon ve respiratuar depresyon gözlemlenmez. Bu nedenlerden dolayı özellikle respiratuvar depresyon etkileri nedeniyle opioid kullanılamadığı durumlarda faydalıdır. Boston Çocuk Hastanesinde 400 den fazla sayıda çocuk hastada iv ketorolak ve morfin kombinasyonu ile özellikle ortopedik girişimlerden sonra mükemmel postoperatif analjezi sağladığı gösterilmiştir.

Preemptif analjezi amaçlı uygulanan oral diklofenac (12,5 mg) ve asetaminofenin (125 mg) karşılaştırıldığı bir çalışmada diklofenak verilen grupta preoperatif huzursuzluk ve ağlamanın azaldığı ve postoperatif meperidin ihtiyacının azaldığı gösterilmiştir.

Kulağına ventilasyon tüpü takılan çocuklarda yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada preoperatif dönemde oral ketorolak uygulaması (1 mg/kg) asetaminofen (10 mg/kg) ile karşılaştırılmasında postoperatif dönemde ilave analjezi ihtiyacını azaltmıştır.

İntraoperatif ve postoperatif analjezi yönünden intramusküler ketorolak (1 mg/kg) ve kaudal bupivakain %0,25 (1 mg/kg) ‘ın karşılaştırıldığı bir çalışmada kaudal analjezinin volatil anestezik ihtiyacını daha fazla azalttığı gösterilmiştir. Postoperatif ağrı skorları her iki grupta benzer olsa da ketorolak grubunda postoperatif bulantı insidensi düşük bulunmuştur.

Postoperatif amaçlı rektal uygulanan ibuprofen (40 mg/kg/gün) ağrıda ve morfin tüketiminde azalma sağlamıştır.