Doç. Dr. Ateş Önal

Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Anesteziyoloji Anabilim Dalı

YENİDOĞANDA OPİOİDLER

Ağrı, yenidoğanda ne tam olarak tanımlanabilmiştir ne de tedavi edilebilmiştir. Çünkü, ağrılı stimulusların algılanması bazı çalışmalarda düşük olarak belirtilmiştir⁽¹⁾. Buna karşı Fitzgerald özellikle pretermlerin ağrılı stimuluslara karşı aşırı duyarlı olduğuna inanmaktadır⁽²⁾. Ayrıca anestezik ve analjeziklere karşı beklenmeyen etkilerin ortaya çıkması olasıdır⁽³⁾. Yenidoğanın ağrısı ile ilgili ciddi araştırmalar 1980’lerde başlamıştır⁽⁴⁾. Medüller arka kök ara bağlantıları 10. Gestasyonel haftada başlayıp 30. Haftada tamamlanmaktadır. Onbeşinci gestasyonel haftada hipofizde endorfinler mevcuttur ve endorfinle ilintili kortikotropin releasing faktör 18. Haftada tespit edilmiştir. Ağrı duyulmasında yer alan tüm anatomik, nörokimyasal ve elektriksel komponentlerin gayet iyi geliştiği doğum sonrası belirlenmiştir. Ağrının belirgin öğelerinden biri hafızadır. Sünnetten sonra yenidoğanda özgün davranış değişikliklerinin devam etmesi hafızaya kayıtlandığını göstermektedir⁽⁵⁾. Yenidoğan yoğun bakım servisinde uzun süre tekrarlayan ağrılı uyaranlara maruz kalanlarda psikolojik sekeller kalmaktadır. Bunlar 18 aylıkken daha az kucağa gelmekte ve 3-4 yaşlarında somatizasyona daha eğilimli olmaktadırlar⁽⁶⁾.

Opium, Papaver somniferum bitkisinden elde edilmekte ve morfin haşhaş bitkisinin tohumundan elde edilen major alkaloiddir. Yüzyıllardır en kuvvetli analjezik olma özelliğini korumaktadır. 1800’lü yılların ortalarında keyif verici ve alışkanlık yapan madde olarak tanımlanmıştır. Gene bu yılların sonlarında morfin kullanan gebelerin perinatal problemleri yayınlanmıştır. Endojen opioidlerin değişik reseptör tiplerini aktive ederek analjezi, sedasyon, solunum depresyonu, gastrointestinal motilitenin azalması, bulantı, kusma gibi belirtiler yanında endokrin ve otonom sinir sisteminde değişiklikler yaptığı bilinmektedir⁽⁷⁾. Aynı belirtileri eksojen opioidler de yapmaktadırlar. Gebelerin opioid kullanma sıklığı %1-2 ‘lerden %21’e kadar belirtilmiştir^(8,9). Düşük sosyoekonomik seviyede bağımlılığın arttığı gözlenmektedir. Bu tip kadınların erken doğum ve prematür doğum sıklığı %25-33 arasındadır⁽¹⁰⁾. Araştırmacılar opioide maruz kalmış infantlarda intrauterin büyüme geriliğini⁽¹¹⁾ ve baş çevresinin küçük olduğunu saptamışlardır⁽¹²⁾. Ayrıca mekonyumda artış, düşük Apgar skoru ve membran rüptürlerinde artış da belirtilmiştir⁽¹³⁾. Opioid bağımlısı annelerden doğan çocukların düşük ağırlıklı, prematür, enfeksiyonlu ve perinatal asfiksili olduğu yayınlanmıştır. Eroine maruz kalan yenidoğanda RDS (sıkıntılı solunum sendromu) sıklığı daha azdır. Bunun açıklamasında eroinin akciğer matürasyonunda direkt etkili olduğu veya strese bağlı akciğer matürasyonunda hızlanmanın ya da her ikisinin etkili olduğu belirtilmiştir⁽¹⁴⁾.

Klasik neonatal withdrawal veya abstinens sendromu, irritabilite belirtileri veren değişik santral sinir sistemi disfonksiyonları, otonomik disfonksiyonları, gastrointestinal ve beslenme bozukluklarını, solunum semptomlarını kapsayabilir. Eroin veya metadon kullanan annelerin yenidoğanlarında withdrawal sendromu görülme sıklığı % 16-90 arasındadır. Mortalite tek başına withdrawal ile değil daha ziyade prematürite, enfeksiyon veya ciddi perinatal asfiksi ile olmaktadır. Tedavide farmakolojik yöntemlerin yanısıra yenidoğanı sakinleştirmek (kundaklamak, sallamak, çevre uyaranları azaltmak) önemlidir. Dilüe opium tentürü, benzodiazepinler, fenobarbital verilebilir⁽¹⁵⁾. Ayrıca gebenin opioid kullanımı ile ani ölüm sendromu (SIDS) görülme sıklığının artışı küçük çalışmalarda, raporlarda belirtilmiştir⁽¹⁶⁾.

Doğum analjezisi veya anestezisinde lomber epidural lokal anesteziklerin yanısıra opioidler ilave edilmektedir. Epidural morfin, fentanil veya sufentanil çalışmalarında uteroplasental kan akımı, fetal kalp atımı ve neonatal genel durumu üzerine olumsuz etkiler belirtilmemiştir⁽¹⁷⁾. Aynı şekilde intratekal uygulanan opioidlerin de fetus ya da yenidoğan üzerine olumsuz etkileri yoktur.

Büyük cerrahi girişimlerde uygun anestezi sağlanmadığında yenidoğanın cerrahi travmaya karşı stres yanıtı belirgin olmaktadır. Yaster ve ark. çalışmalarında yenidoğana yetersiz anestezi (<10 m g/kg fentanil) verdiklerinde kalp atım hızında ve sistolik arter basıncında anlamlı yükselme belirtmişlerdir⁽¹⁸⁾. Sünnet gibi küçük cerrahi girişimlerde de aynı stres yanıt görülmektedir⁽¹⁹⁾.

Konjenital kalp defekti onarımlarından sonra trakeal aspirasyonda diğer dolaşımsal stres yanıtın arttığı gibi pulmoner arter basıncı ve pulmoner vasküler rezistansın da artışı olmaktadır. Bunu engelleyebilmek için 25.m g/kg fentanil yeterli olabilmektedir⁽²⁰⁾.

Neonatal anestezisinde iv. fentanil uygulaması ile ilgili oldukça çok sayıda ve kapsamlı çalışmalar mevcuttur. Preterm yenidoğana 10 m g / kg fentanil verildiğinde 75 dak. kadar cerrahi stimulusa hemodinamik yanıt vermemektedir. Buna %50 azot protoksit eklendiğinde hormonal ve metabolik stres yanıt bloke olmaktadır. Fentanil yüksek dozlarda (30-50 m g/kg) minimal kardiyovasküler etki yapmaktadır. Anestezi dozunda derin solunum depresyonu yapar ve postoperatif mekanik ventilasyon desteği gerekir. Çünkü yavaş elimine olur ve etkisi uzar. Morfin de yenidoğanda geç elimine olurken birkaç aylık bebeklerde eliminasyon hızı erişkininkine eşdeğere ulaşır. İnfüzyon morfin klirensi 1-4 günlüklerde 6.3 ± 2.2 ml/dak/kg iken 31-90 günlükte 10.5 ml/dak/kg, 91-180 günlükte ise 15.5 ± 10 olmaktadır.

Preterm neonatlarda plazma proteinine bağlanma oranı fentanil için %77, alfentanil için %65 iken term neonatlarda sırasıyla %70 ve %79 olmaktadır. Alfentanilin bağlanma oranı gestasyonel yaş ve alfa-1-asid glikoprotein (AAG) ile pozitif korelasyon gösterirken fentanil gestasyonel yaş ile zayıf negatif korelasyon göstermektedir.

İntravenöz 1-2 m g / kg fentanil veya 0.05-0.1 mg/kg morfin genel veya lokal anesteziye gereksinim olmaksızın ağrı için kullanışlı opioidlerdir. Özellikle yoğun bakımlarda geniş uygulama alanı vardır. Minimal direkt kardiyovasküler etkileri yanında ciddi solunum depresyonu kaçınılmazdır.

Saarenmaa ve ark. çalışmalarında mekanik ventilasyondaki yenidoğanlara fentanil ve morfin infüzyonları uygulayarak analjezi sağlamışlardır. Analjezi dozlarındaki yan etkileri, biyokimyasal ve davranışsal etkileri ölçümlemişler ve plazma adrenalin ve noradrenalin seviyelerinde infüzyondan sonra 24 saatlik düşüş kaydetmişlerdir. Her iki grupta da trakeal aspirasyon sırasında davranışsal ağrı skorları benzer bulunmuştur⁽²¹⁾. Bunun yanısıra uriner retansiyon her iki grupta da yarıdan fazla olguda, gastrointestinal motilite azlığı fentanil grubunun dörtte birinde, morfin grubunun yarısında ortaya çıkmıştır. Kronik akciğer hastalığı, nekrotizan enterokolit, sepsis, bir seri nütrisyonal problemler veya parenteral nütrisyona bağlı toksisite gibi major neonatal morbidite unsurlarının sıklığını opioid kullanımının arttırmadığı yönünde bir olasılıktan söz etmek yanlış olabilir.

Sonuç olarak yenidoğanın opioidlerle karşılaşması intrauterin hayatta annenin madde bağımlısı olmasıyla veya iatrojenik olarak başlayıp doğumdan sonra küçük veya büyük her türlü cerrahi girişimde anestezi ve/veya analjezi gereksinimiyle devam edip yoğun bakım şartlarında da sedasyon ve/veya analjezi için sürebilir.

1. Smith A. Anaesthesia for Infants and Children; St. Louis: Mosby, 1963.
2. FitzgeraldM. Development of Pain Pathways and Mechanisms. In: Anand KJS; McGrath PJ, (eds). Pain in Neonates, Amsterdam: Elsevier, 1993, pp 19-38.
3. Rackow H, Salanitre E, Green LT. Frequency of cardiac arrest associated with anaesthesia in infants and children. Pediatrics 1961; 28: 697-704.
4. Anand KJS, McGrath PJ, (Eds.). Pain in Neonates, New York: Elsevier, 1993.
5. Marshall RE, StrattonWC, More JA, Boxeman SB. Circumcision; effects upon newborn behaviour. Infant Behavioural Development 1980; 3:1-14.
6. Grunau RVE, Whitfield MF, Petrie JH, Fryer L. Extremely low birth weigth (ELBW) toddlers are relatively responsive to pain at 18 months corrected age compared to larger birth weight children. Early Hum Dev 1993; 35. 232-233.
7. Olson GA, Olson RD, Kastin AJ: Endogenous opiates: 1993 review. Peptides 15: 1513, 1994.
8. Vega W, Kolody B, Hwang J, Noble A: Prevalence and magnitude of prenatal substance exposures in California. N Engl J Med 329: 850, 1993.
9. Behnke M, Eyler F: The consequences of prenatal substance use for the developing fetus, newborn and young child. Int J Addict, 28: 1341, 1993.
10. Chiriboga CA: Neurologic complications of drug and alcohol abuse: Fetal effects. Neurol Clin 11: 707, 1993.
11. Oats J, Beischer N, Breheny J, Pepperell R: The outcome of pregnancies complicated by narcotic drug addiction. Aust NZ J Obstet Gynaecol 24:14, 1984.
12. Boer K, Smit B, van Huis A, Hogerzeil H: Substance use in pregnancy: Do we care ? Acta Paediatr 404 (suppl): 65 1994.
13. Edelin K, Gurganious L, Golar K, et al: Methadone maintenance in pregnancy: Consequences to care and outcome. Obstet Gynecol 71: 399, 1988.
14. Taeusch HW Jr, Carson S, Wang NS, et al: Heroin induction of lung maturation and growth retardation in fettal rabbits. J Pediatr 82: 869, 1973.
15. Levy M, Sino M: Neonatal withdrawal syndrome: Associated drugs and pharmacologic management. Pharmacotherapy 13: 202, 1993.
16. Kandall S, Gaines J, Habel L, et al: Relationship of maternal substance abuse to subsequant sudden infant death syndrome in offspring. J Pediatr 123: 120, 1993.
17. Benlabed M, Dreizzen E, Ecoffey C, et al: Neonatal patterns of breathing after cesarean section with or without epidural fentanyl. Anesthesiology 73: 1110-113, 1990.
18. Yaster M: The dose response of fentanyl in neonatal anesthesia. Anesthesiology 66: 433-435, 1987.
19. Williamson PS, Williamson ML: Physiologic stress reduction by a local anesthetic during newborn circumcision. Pediatrics 71: 36-40, 1983.
20. Hickey PR, Hansen DD, Wessel DL, et al: Blunting of stress responses in the pulmonary circulation of infants by fentanyl. Anesth Analg 64: 1137-1142, 1985.
21. Saarenmaa E, Huttunen P, Leppaluoto J, Meretoja O, Fellman V: Advantages of fentanyl over morphine in analgesia for ventilated newborn infants after birth: a randomized trial. J Pediatr 1999, 134: 144-50.