Prof.Dr.Mustafa Gönüllü

Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Anesteziyoloji Anabilim Dalı

Cerrahi girişim sırasında ya da perioperatif dönemde oluşabilecek ağrılı uyarılar sinir sisteminde bazı değişikliklere yol açarak postoperatif ağrı oluşumunun artması üzerine etkisi olduğu bilinmektedir. Postoperatif dönemde ağrının üstesinden gelmek, hala önemli sorunlarımızdan birisini oluşturmaktadır. Çünkü postoperatif dönemde sağlanacak iyi bir analjezi, sadece komplikasyonları azaltmakla kalmayıp aynı zamanda hızlı iyileşmeyi de sağlamaktadır.

Ancak çocuk cerrahisinde analjezi denildiğinde sadece postoperatif dönem ve bu dönemde yapılacak girişimler düşünülmemelidir. Günümüz anestezi uygulamalarında postoperatif ağrının kontrol altına alınması gerekliyse buna yönelik girişimlere preoperatif dönemden başlanması öngörülmektedir.

Postoperatif ağrının preoperatif dönemden başlayarak kontrol altına alınabileceği fikri yani “Preemptif Analjezi” kavramı Crile tarafından ilk defa 1913 yılında ele alınmıştır. Crile genel anestezi uygulanan hastalarda, ağrılı uyaranlardan korunmak için rejyonel blok uygulanabileceğini öneriyordu. Nedeni ise genel anestezi sırasında yeterince üstesinden gelinemeyen ağrıların santral sinir sisteminde değişikliklere yol açarak ağrıya neden olabileceğiydi⁽¹⁾.

Doku hasarına bağlı oluşan uyarılar sinir sisteminde iki farklı yanıt oluştururlar. Bunlar; afferent terminallerdeki reseptörlerin eşik değerlerinde azalma (periferal sensitizasyon) ve spinal nöronların eksitabilitesindeki aktiviteye bağlı artış (santral sensitizasyon) şeklindedir. Duyarlılıkta artış ve algılama alanının genişlemesi olarak da tanımlanan hiperaljezi, yetersiz ağrı kontrolünün bir bulgusudur. Doku hasarı ile hem hasar bölgesinde hem de sağlam çevre dokuda hiperaljezi meydana gelir. Bunun sonucunda ağrı eşiği düşer, eşik üstü uyarılara yanıt artar ve spontan aktivite görülür.

Dokulardaki hasar (yaralanma) sonrası ortaya çıkan hiperaljezide santral mekanizmaların varlığının 1983 yılında Wolf tarafından deneysel olarak kanıtlamasına kadar preemptif analjezi konusunda önemli gelişme görülmemektedir. Bu tarihlerde özellikle Wolf ve Wall’un deneysel çalışmalarında C liflerinin elektriksel uyarılmaları öncesi ve sonrası verilen opioidlerin, m.spinalis dorsal boynuz nöronlarındaki eksitabilite üzerine yaptıkları farklı etkiler saptanmıştır^(2,3). Bu çalışmalara dayanarak Wall, çalışmasında, cerrahi öncesi uygulanan antinosiseptif tedavi ile santral hipersensitizasyon oluşumunun engelleyebileceğini savunmuştur⁽³⁾.

Santral hipersensitizasyon ve preemptif analjezi konusuna girmeden fizyolojik ve klinik ağrı kavramlarına değinmek yerinde olacaktır.

Fizyolojik ağrı: Ağrılı uyaranlarla ortaya çıkan, iyi lokalize ve geçicidir. İnce Ad ve C lifleri ile iletilirler.

Klinik ağrı: Periferik doku hasarı sırasında ortaya çıkan inflamatuar ağrı ve sinir sisteminde hasar nedeniyle ortaya çıkan nöropatik ağrı olmak üzere ikiye ayrılır.

Klinik ağrıyı, fizyolojik ağrıdan ayıran fark patolojik hipersensitivitenin bulunmasıdır. Yani, klinik ağrıda sensitivite değişikliği vardır. Sensitivite değişikliğinden yukarıda da söz edildiği üzere iki mekanizma sorumlu tutulur: a. Periferik sensitizasyon (primer duysal nöronlardaki sensitivite artışıdır),

b. Santral sensitizasyon (tekrarlayıcı nosiseptif afferent impulsların m.spinalis arka boynuz nöronlarında yaptığı eksitabilite değişikliği nedeniyle oluşur).

Santral ve periferik sensitizasyonlar arasındaki fark ise, periferik sensitizasyonda düşük yoğunluktaki stimulusların Ad ve C liflerindeki nosiseptörlerdeki duyarlılık artışı ve buna bağlı olarak ağrının aşırı duyarlılık oluşturması söz konusudur. Santral sensitizasyonda ise Ab liflerinin santral sinir sistemindeki değişikliklere bağlı olarak ağrı duyusu oluşturmaya başlaması vardır.

Klinik ağrının yorumlanmasında santral sensitizasyonun önemli rolü bulunmaktadır. Bu yüzden klinik ağrının ortadan kaldırılması için hipersensitivitenin ortadan kaldırılması gerekecektir. Bu yüzden perioperatif dönemden başlamak üzere santral sensitizasyon oluşumuna engel olunması gerekmektedir. Bu amaçla değişik preemptif analjezi modelleri denenmektedir.

Santral sensitizasyonun hücresel boyutuna, kısaca bakacak olursak: Ad ve C liflerinin uyarılması, presinaptik uctan taşikininler (P maddesi ve nörokinin A) ve glutamatın salınımına ve yavaş sinaptik potansiyellerin oluşmasına yol açar. Düşük frekanslı ve tekrarlayan türde nosiseptif uyarılar mevcutsa bu yavaş potansiyellerin sumasyonu söz konusu olmaktadır ve bunun sonucu dorsal boynuz nöronlarında uzun süreli, progressif olarak artan depolarizasyon ortaya çıkmaktadır. Sonuçta, birkaç saniyelik C lifleri uyarısının dorsal boynuz nöronlarında birkaç dakikalık depolarizasyona yol açması söz konusu olmaktadır. Bu durum Glutamat’ın NMDA reseptörlerini, Taşikinin’lerin ise taşikinin reseptörlerini uyarmalarıyla olmaktadır^(4,5,6), (Şekil-1).

NMDA ve taşikinin reseptör antagonistleri kullanıldığında, santral sensitizasyonun önüne geçilebilir mi? diye soru akla gelebilir. 1992’de Dubner ve arkadaşları deneysel hayvan çalışmalarında bu durumun olacağını göstermişlerdir⁽⁷⁾.

NMDA reseptör antagonistlerinden bazıları (MK801, LY274614, CGS19755) belirgin psikomimetik ve potansiyel nörotoksik etkileri nedeniyle klinikte kullanılmamaktadır. Ketamin ve dekstrometorfan gibi non-kompotetif antagonistlerinin kli-nikte opioidlere ek olarak ağrı tedavisinde kullanılabileceği düşünülmektedir^(6,7,8).

Deneysel çalışmalarda, elektriksel uyarı ya da kimyasal uyarı gibi uyarının türü, cilde ya da kas lifine yapılması gibi uyarının yapıldığı yer ya da uyarının süresi gibi pek çok faktörün, santral sensitizasyon süresinin farklı çıkması üzerine etkili oldukları saptanmıştır. Hele cerrahi uyarıların, santral sensitizasyon üzerindeki etkisi düşünülecek olursa bu faktörleri çok daha fazla çeşitlendirmemiz gerekecektir. Bu yüzden santral sensitizasyonu, ne miktardaki uyarının başlatabileceği, sensitizasyonun ne kadar süreceği, daha yoğun uyarılardaki etkinin nasıl olacağı konularında henüz bir açıklık bulunmamaktadır.

Buraya kadarki bilgilerimizden bir sonuca varmak istersek: Santral sensitizasyon oluştuktan sonra yapılacak ağrı tedavilerinin santral değişiklikleri hemen ortadan kaldırması beklenmemelidir. Preemtif analjezi kavramından ise; postoperatif ağrıda katkısı bulunan santral hipersensitivitenin oluşmasını önlemeye yönelik antinosiseptif tedavi şekli, anlaşılmalıdır^{(3,6,7,8,9,10)}.

Preemptif analjezide kullanılan ilaçlar: Opioidler (morfin, fentanyl, meperidin), Lokal anestezikler (lidokain, bupivakain) ve nonsteroid antiinflamatuar (NSAİ) (indometazin, diklofenak, diflunisal, parasetamol, ibuprofen, tenoksikam, tramadol) ilaçlardır. Bu ilaçlar lokal, spinal, epidural, sistemik ya da bunların kombinasyonu şeklinde uygulanabilir.

Preemtif etkinin değerlendi-rilmesinde: Visual Analog Pain Scale (VAS), Postoperatif total analjezik tüketimi ve İlk analjezik ilaç talep etme süresi gibi kriterler kullanıl-maktadır. Pediyatrik gruplarda ise farklı olarak The Faces Pain Scala (FSP), Children’s Hospital of Eastern Ontario Pain Scale (CHEOPS) ya da Modified Pediatric Objective Pain Scale (MPOPS) seçilmiştir.

Tablo-1 incelendiğinde preemptif analjezi ile ilgili birçok çalışmanın sonuçları çelişkili gibi görülmekte ve preemptif etkinin her zaman elde edilmediği gözlenmektedir^(10,11). Preemptif analjezi denildiğinde “Postoperatif dönemde oluşacak ağrının azaltılması için preoperatif dönemde uygulanan antinosiseptif tedavi değil, santral hipereksitabilitenin önlenmesine yönelik tedavi”anlaşıldığında, bu çelişkili sonuçlar daha iyi yorumlanacaktır^{(6,7,8,9,10,11)}. Çelişkili gibi görülen sonuçların değerlendirilmesinde şu noktaların da göz önüne alınması gerekmektedir:

1. Preemptif analjezi çalışmalarında hem kontrol ve hem de çalışma grubunun anestezi indüksiyonunda ve anestezilerinin idamelerinde narkotikler kullanılmaktadır
2. Opiadların santral hipereksitabiliteye engel olan dozları tam bilinmemektedir.
3. Çalışma ve kontrol gruplarında kullanılan azot protoksit’in de preemptif analjezik etkileri söz konusudur.
4. Erken postoperatif dönemde kontrol grubu hastalara da antinosiseptif tedavi etik olarak uygulanmaktadır.
5. Preemptif analjezi ile ilgili çalışmaların pek çoğunda PCA yöntemleri kullanılmıştır. Postoperatif ağrının değerlendirilmesinde ağrı yoğunluğu ile opioid tüketimi arasındaki oran güvenilir olmayabilir. Hastadaki mood, anksiyete ve iyileşme beklentisi gibi farklılıklar analjezi kullanımında etkili olabilir.

Bütün bu nedenlerle preemptif analjezi çalışmalarında kontrol ve çalışma grubu arasında anlamlı fark bulunamaması sonucunu doğurmaktadır.

Sonuç olarak: Preemptif analjezi uygulamalarında, tedavinin sadece insizyondan önce yapılması yeterli değildir. Şiddetli noksiyöz uyarıların cerrahi işlem sonrasında da doku hasarına bağlı olarak salınan kimyasal maddeler nedeniyle de oluşacağı ve buna bağlı santral sensitizasyon gelişeceği söz konusudur. Bu yüzden noksiyöz uyarıların etkili bir şekilde blokajına cerrahi girişimden önce başlanılmalı, perioperatif ve postoperatif dönemde sürdürülmelidir.

Ancak preemptif analjezi konusunda henüz sınırlı ve birbirleriyle çelişen çalışmalar bulunsa da, gelecekte uzun süreli genişletilmiş klinik çalışma sonuçları ile preemptif analjezinin önemi daha belirgin olarak ortaya konabilecektir.

Tablo –1: Farklı çalışmalarda elde edilen preemptif analjezi etkinliği

Crile GW: The kinetic theory of shock and its prevention through anociassociation (shockless operation). Lancet, 185:716, 1913.

Woolf CJ: Evidence for a central component of postinjury pain hypersensitivity. Nature, 306:686-688, 1983.

Wall PD: The prevention of postoperative pain. Pain, 33:289-290, 1988.

Kissin I: Preemptive analgesia. Why its effect is not always obvious. Anesthesiology, 84:1015-1019, 1996.

Plesan A, Hedman U, Xu JX, Wiessen Z: Comparison of ketamine and dextromethorphan in potentiating the antinociceptive effect of morphine in rats. Anesth Analg, 86:825-829, 1998.

Baykara N: Santral sensitizasyon ve preemptiv analjezi. Sendrom, 12(2):69-75,2000.

Dubner R, Ruda MA: Activity-dependent neuronal plasticity following tissue injurjand inflamation. Trends Neurosci, 15:96-102, 1992.

Özyalçın S: Preemptif analjezi. Ağrı Dergisi, 7(2):5-10,1995.

Barış S, Sarıhasan B, Tür A: Preemptif analjezi: postoperatif ağrı tedavisindeki yeri. Sendrom, 11(1):110-113, 1999.

Sungurtekin H, Serin S, Gürses E, Gönüllü M: Preemptif piroksikam analjezisinin laparoskopik batın cerrahisindeki etkinliği. Türk Anest Rean Cem Mecmuası, 27:38-41, 1999.

Niv D: Intraoperative treatment of postoperative pain. IAPS Refresher Course on Pain Management. 8.th World Congress on Pain, 1996.