Prof.Dr.Ayla Tür

 

Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Anesteziyoloji Anabilim Dalı

İntravenöz anesteziklerin çok eski bir grubunu oluşturan barbitüratlar ; genel anestezide indüksiyon, dengeli anestezi, bölgesel anestezide sedasyon, kısa süreli operasyonlarda tek başına genel anestezi, konvülsiyon tedavisi, narkoanaliz ve elektrokonvülsif tedavi oluşturmak amaçlarıyla kullanılırlar.

Barbitüratlar, barbitürik asit (2,4,6-trioxyhexahydropyrimidine)’ in suda çözünen sodyum tuzları şeklindeki deriveleridir.

İntravenöz genel anesteziklerin tümünde olduğu gibi barbitüratlarda da farmakokinetik bakımdan en önemli özellik; fazla lipofilik ilaçlar olmaları nedeniyle, beyine çok hızlı girmeleri ve intravenöz enjeksiyondan  sonra oluşan plazma düzeylerinin trifazik olmasıdır. İlk faz ın  (dağılım fazı) yarılanma ömrü birkaç dakika, ikinci faz ın (redistribüsyon fazı) 15-30 dk ve üçüncü faz ınki (eliminasyon fazı) birkaç saat veya daha fazladır.

Anestezinin kısa sürmesi, ilacın beyinden kısa sürede redistribüsyonla uzaklaştırılmasına bağlıdır. Beyinden uzaklaşan ilaç geçici bir süre çizgili kas, yağ dokusu ve diğer dokularda toplanır. Etki süresi ile yakından ilgili bir parametre, redistribüsyon fazının yarılanma ömrü dür. Bu ilaçların eliminasyonu, etki süresinden bağımsız bir hızda karaciğerde biyoinaktivasyon şeklinde olur.

Beyinde nöronal inhibisyonda en yaygın şekilde rol oynayan GABA (gama-amino butirik asit)’in aktive ettiği GABA_A reseptörü-klorür kanalı kompleksi üzerinde barbitüratlar için yüksek afiniteli bağlanma yerleri vardır. Barbitüratların o yerlere bağlanması GABA’nın kendine özgü reseptöre bağlanmasını potansiyalize eder ve GABA’nın inhibitör etkisini arttırır. Barbitüratların VGCC (voltage-gated calcium channels) ve NMDA (N-methy-D-aspartate) reseptörleri’ne inhibitör etki ile iskemik hasara karşı nöronları koruyucu etki yaptığı da tartışılmaktadır.

Barbitüratların metabolizmaları karaciğerde olur. Oksidasyon, N-dealkilasyon, desülfürasyon ve barbitürik asit halkasının yıkılması ile oluşan metabolitlerinin çoğu inaktiftir, suda erir ve idrarla atılırlar.

Fenotiazinler, benzodiazepinler ve opioidler  barbitürat etkisini hızlandırır, derinleştirir ve uzatırlar.

Üremi, dolaşım yetmezliği ve ağır anemide barbitüratlara  duyarlılık artar.

İntravenöz anestetiklerin barbitüratlar grubunda bulunan ilaçlar olan barbitürik asitin suda çözünen sodyum tuzları şunlardır:

• Tiyopental sodyum        (Pentothal)
• Metoheksital sodyum      (Brevital)
• Tiamilal sodyum               (Surital)
• Heksobarbital sodyum     (Evipan)
• Tiyobarbital sodyum       (Kemithal)                    

TİYOPENTAL SODYUM  (PENTOTHAL)

İntravenöz anestezi amacıyla kullanılan barbitüratlardan en fazla deneyim elde edilmiş olanı Tiyopental sodyumdur. Bu ajan, 60 yıldan uzun süre barbitürat anestezik grubunun temsilcisi özelliğinde olup, daha sonra keşfedilen diğer intravenöz ajanlarla karşılaştırmak için kullanılan standart bir indüksiyon ajanı işlevi görmüştür. Her ne kadar genel anesteziyi indükleyen ideal bir ilaç değilse de, uzun süredir bu standart indüksiyon ajanı olma pozisyonu çok büyük bir dezavantajının olmayışından ileri gelmektedir.

Tiyopental, kısa etki süreli bir hipnotik ilaç olan pentobarbital'in tiyo türevidir (tiyobarbitürat).

Sudaki solüsyonu kuvvetli alkalidir (pH=10.5 ). Bu nedenle birçok ilaçla ve kas gevşeticilerle (süksinilkolin, vekuronyum bromid, vs) çökelti oluşturur. Bu çökeltiler de pulmoner emboliye neden olabilir.

Etki Mekanizması ve Metabolizması :

İntravenöz yoldan anestezi indüksiyon dozunun (4-7 mg/kg) verilişinden 15-20 saniye (kol-beyin dolaşım süresi) sonra bilinç kaybı olur. Beyin sapındaki retiküler aktive edici sistemi deprese ederek etki yapar.

İlacın diğer dokulara (kas dokusu, yağ dokusu gibi) redistribüsyonu sonucu beyindeki ilaç düzeyinin düşmesi ile, 5-15 dk’da anestezik etkisi geçer, verilişinden  20-30 dk sonra ise bilinç geri döner.

Yüksek dozlarda verildiğinde birikim olup ayılma süresi uzar.

Kan pH’sı, proteine bağlanma miktarı ve metabolizma hızı;  anestezinin derinliğini, süresini ve ayılmanın süresini etkiler.     

Metabolizması karaciğerde olur. Oksidasyon, N-dealkilasyon, desülfürasyon ve barbitürik asit halkasının yıkılması ile oluşan metebolitlerinin çoğu inaktiftir, suda erir ve idrarla atılırlar.

Metabolizma hızı yavaştır (saatte %10-15’i metabolize olur).

Eliminasyon yarılanma ömrü 9-12 saattir

Sistemlere etkileri:

Santral Sinir Sistemi:

Serebral metabolizma hızını, serebral kan akımını ve intrakranyal basıncı düşürür.

Serebral metabolizmayı azaltmasıyla serebral oksijen tüketimini de azaltır. Serebral metabolizmanın azalması, tüm serebral koruyucu etkilerde rol oynar (serebral kan akımının, serebral oksijen tüketiminin, intrakranyal basıncın azalması gibi).

Antikonvülsan etkilidir.

Pupillerde miyozis yapabilir.

Göz küresi hareketsiz ve santral konumda kalır.

Kirpik ve tendon refleksleri deprese olur.

Anestezik etkisine karşın analjezik etkisi yoktur.

Küçük dozlarda hiperaljezi yapar (taşikardi, takipne, hipertansiyon, terleme ve midriyazis gibi sempatik uyarı bulgularına neden olur). Ratlarda ise hiperaljezi değil, nosifensif hiperrefleks’i indüklediği gösterilmiştir.         

Solunum sistemi:  

Solunum merkezi üzerine güçlü depresan etkisi vardır. Bu merkezin CO₂’in stimülan etkisine karşı duyarlılığını azaltır.

Doza bağlı olarak, solunumun frekansında ve derinliğinde azalmaya, solunum depresyonuna neden olur.

Yüzeyel anestezide öksürük, laringospazm ve bronkospazma eğilimi arttırır (kronik bronşitli ve astımlı hastalarda daha belirgin).

Dolaşım sistemi :

Kardiyovasküler sistem üzerine etkileri; vazomotor merkeze depresif, arteriyollere vazospazm ve total periferik damar rezistansını artırıcı yöndedir. Kalp kontraktilitesini ve kalp debisini azaltır, taşikardi oluşturabilir.

Damar düz kaslarında kontraksiyon oluşturur. Tiyopental bu kontraksiyona sarkoplazmik retikulumdan Ca⁺⁺ salınımı ile neden olur. (Ratların aortik düz kaslarında, dışarıdan Ca⁺⁺ girişi olmadığı halde, sarkoplazmik retikulumdan Ca⁺⁺ salınımıyla kontraksiyon oluşturduğu gösterilmiştir.)

Yüksek dozda tiyopentalin ise intracellüler inhibitör etki ile vazodilatasyon yapabileceği de yine eksperimental çalışmalarla gösterilmiştir.

Myokarda yaptığı direkt depresif etki ile kan basıncında geçici düşme olur. Bu düşme hipertansif  hastalarda daha belirgindir.

Hızlı enjeksiyon şiddetli hipotansiyon, dolaşım kollapsı ve kardiyak arreste neden olabilir. Bu   nedenle enjeksiyon çok yavaş yapılmalıdır.

Beyin kan akımını ve kafa içi basıncını azaltır.

Gebe annenin dolaşımından plasentaya geçerek fötusta depresyona neden olur. Ancak, indüksiyon dozunda (4-7 mg/kg)  kullanıldığında fötustaki depresyon çok az olur. İlacın umblikal venöz kandan hepatik atılımı, fötal dolaşımdaki geniş şantlar ve hızlı redistribüsyon  da bunda  oynar.

Yanlışlıkla ven dışına veya arter içine yapılırsa  irritasyon, nekroz, arteriel spazm, tromboz ve kalıcı sinir hasarı gibi komplikasyonlara neden olur.

Diğer etkileri :                               

Üriner sistem üzerine etkileri dolaylıdır. Kardiyovasküler depresyona bağlı olarak renal kan akımında  ve renal fonksiyonda azalmaya  neden olur.

Üremi, anemi ve dolaşım yetmezliğinde barbitüratlara duyarlılık artar.

İndüksiyon dozunda karaciğer fonksiyon bozukluğu yapmaz.

Atopik bünyeli  kişilerde histamin deşarjı yapabilir.

Göz içi basıncını düşürür.                                          

Tiyopental dışında intravenöz anestezide kullanılan metoheksital ve tiyamilal  tiyopentale benzemektedir. Metoheksitalin tiyopentalden daha hızlı etkili  ve ayılmanın daha çabuk olması en belirgin ayrıcalıktır.

En çok kullanılan barbitüratlar birbirleriyle ve diğer intravenöz anestezik ajanlarla  kliniksel ve farmakolojik özellikler yönünden Tablo I ve II’de karşılaştırılmıştır.    

Tablo-I : Anestezi indüksiyonu için kullanılan intravenöz  sedatif - hipnotik ajanların önemli kliniksel özellikleri.                             

Her kategoride herbir ajanla ilgili  pozitif (+, ++), nötral (0) ve negatif ( -, - - ) etkiyi tanımlayan  beş-puanlı kalite skalası.( Ronald Miller’den. )

Tablo-II: Ençok kullanılan barbitüratların bazı farmakolojik özellikleri

İlaç  etkileşimleri:

• Alkol ; sedatif etki artar.
• Antiaritmikler ; disopiramid ve kinidinin metabolizması artar (plazma konsantrasyonları düşer).
• Antibakteriyeller ; kloramfenikol, doksisiklin vemetranidazolün metabolizması hızlanır (etki azalır), sülfonamidler tiyopentalin etkisini arttırır.
• Antikoagülanlar ; nikumalon ve  varfarinin metabolizması hızlanır (antikoagülan etki azalır).
• Antidepresanlar ; antikonvülsan etkiye antagonist etki (konvülsiyon eşiği düşer), mianserin ve trisikliklerin metabolizması hızlanır (plazma konsantrasyonları düşer).
• Antiepileptikler ; fenobarbital ya da primidon ile diğer antiepileptiklerin bir arada kullanılması, antiepileptik etkide artışa neden olmadan toksik etkiyi artırabilir. Dahası, etkileşimler tedavinin izlenmesini güçleştirebilir. Etkileşimlerden bazıları ; etkilerin artması, sedasyonun artması ve plazma konsantrasyonlarında düşmedir.
• Antifungaller ; fenobarbital, grisofulvin emilimini azaltır (etkisini azaltır).
• Antipsikotikler ; antikonvülsan etkiye antagonist etki (konvülsiyon eşiği düşer).
• Antiviraller ; indinavir’in ve olasılıkla nelfinavir’in plazma konsantrasyonu düşebilir.
• Kalsiyum Kanal Blokerleri ; felodipin, isradipin ve olasılıkla nikardipin, nifedipin ve diğer dihidropiridinler, diltiazem ve verapamil’in etkisi azalır.
• Kalp glikozidleri ; yalnız dijitoksinin metabolizması hızlanır (etkisi azalır).
• Kortikosteroidler ; kortikosteroidlerin metabolizması hızlanır (etkisi azalır).
• Siklosporin ; siklosporinin metabolizması hızlanır (etkisi azalır).
• Hormon antagonistleri ; toremifen’in metabolizması hızlanabilir.
• Lökotrien Antagonistleri ; fenobarbital montelukast’ın plazma konsantrasyonunu azaltır.
• Östrojenler ve Progestojenler ; gestrinon, tibolon ve oral kontraseptiflerin metebolizması hızlanır (kontraseptif etki azalır).
• Teofilin ; teofilinin metebolizması hızlanır (etkisi azaalır).
• Tiroksin ; tiroksinin metabolizması hızlanır (hipotiroidide tiroksin gereksinimi artabilir).
• Vitaminler ; D vitamini gereksinimleri artabilir.

Kaynaklar :  

1. Archer DP, Samanani N and Roth SH. Pentobarbital induces nocifencive hiperreflexia, not       hiperalgesia in rats. Can J Anaesth, 47:687-692, 2000.
2. Aun CST, Short TG, O’Meara ME. Recovery after propofol infusion anaesthesia in children: Comparison with propofol, thiopentone or halothane induction followed by halothane maintenance. Br J Anaesth, 72:554, 1994.
3. Avramov MN, Husain MM, White PF. The comparative effects of methohexital, propofol and etomidate for electroconvulsive therapy. Anesth Analg, 81: 596, 1995.
4. Beskow A, Werner O, Westrin P. Faster Recovery after Anesthesia in Infants after Intravenous Induction with Methohexital Instead of Thiopental. Anesthesiology, 83:976-979, 1995.
5. Carlson BX, Hales TG, Olsen RW. GABA_A receptors and anesthesia. In: Yaksh TL, Lynch C III, Zapol WM et al (eds). Anesthesia: Biologic Foundations, New York, Lippincott-Raven, 1998, p:259.
6. Cole DJ, Cross LM, Drummond JC, et al. Thiopentone and methohexital, but not pentobarbiton,  reduce early focal cerebral ischemic injury in rats. Can J Anaesth, 48:807-814, 2001.
7. Fragen RJ and Avram MJ. Barbitürates. In: Miller RD (ed). Anesthesia. Fifth ed. Philadelphia, Chuchill Livingstone, 2000, pp:207-227.
8. Kayaalp SO. BNF/TİK Türkiye İlaç Klavuzu, Turgut Yayıncılık ve Tic.A.Ş. İstanbul,1999, S:533-534.
9. Kayaalp SO. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji.  9. baskı, Hacettepe Taş Kitapçılık, Ankara, 2000,  S: 765-782.
10. Mousa WF, Enoki T, Fukuda K. Thiopental Induces Contraction of Rat Aortic Smooth Muscle Through Ca⁺⁺ Release from the Sarcoplasmic Reticulum. Anesth Analg, 91:62-67, 2000.
11. Niyashama T, Hanaoka K. Optimal dose of thiamylal in combination with midazolam for induction of anaesthesia. Can J Anaesth, 43(11):1134-1137, 1996.
12. Taniguchi T, Yamamoto K, Kobayashi T. Presipitate formed by thiopentone and vecuronium causes pulmonary embolizm. Can J Anaesth, 45:347-351, 1998.
13. Tassani P, Janıcke U, Ott E et al. Hemodynamic effects of anesthetic induction with eltanolone-fentanyl versus thiopental-fentanylin coronary artery bypass patients. Anesth Analg, 81:469, 1995.
14. Van Hemelrijck J, Muller P, Van Aken H et al. Relative potency of eltanolon, propofol and thiopental for induction of anesthesia. Anesthesiology, 80:36, 1994.
15. Wolf J, Carl P, Hansen PB, Hogskılde S. Effects of eltanolone on cerebral blood flow and metabolism in healthy volunteers. Anesthesiology, 81:623, 1994.
16. Yakushiji T, Nakamura K, Hatano Y, Mori K. Comparison of the vasodilator effects of thiopentone and pentobarbitone. Can J Anaesth,39:604-609, 1992.
17. Zhan RZ, Fujiwara N, YamakuraT, et al. Differential inhibitory effects of thiopental, thiamylal and phenobarbital on both voltage-gated calcium channels and NMDA receptors in rat hippocampal slices. Br J Anaesth, 81:932-939, 1998.