GİRİŞ

İntravenöz anestetikler; uygun dozda verildiklerinde, bir kol–beyin dolaşımı kadar sürede (10-20 saniye) bilinç kaybı meydana getiren ilaçlardır. Bu amaçla 19. yüzyıl sonları ile 20. yüzyıl başlarında çok sayıda ilaç sentez edilmiştir. Burada “diğer intravenöz anestetikler” başlığı altında, günümüzde anestezi indüksiyonu ve idamesinde sıklıkla kullanılan etomidate ve propofolun fizikokimyasal, farmokokinetik ve farmokodinamik özellikleri anlatılacak ve yeni intravenöz anestetik ilaçlardan kısaca söz edilecektir.

ETOMİDAT

(Etomidate, Hypnomidate, Amidate)

Tarihçe

Etomidat (R 26490),  barbitüradlara alternatif olarak geliştirilmiş çok kısa etkili hipnotiktir. İlk kez 1964 yılında Belçika’da sentez edilmiştir. Hypnomidate  (Janssen) ve Amidate (Abbott, ABD) olarak 1972 yılında klinik kullanıma girmiştir. Hemodinamik stabilize sağlaması, minimal solunum depresyonu yapması,  serebral koruyucu etkisi olması, etkisinin hızlı başlaması ve sonlanması, hayvanlarda emniyet sınırının {ortalama etkin dozu (ED₅₀) ve ortalama letal dozu (LD₅₀)} tiopentale göre daha geniş olması  (26.4’e karşılık 4.6) başlıca özelliklerindendir. Bu nedenle, reaktif solunum yolu hastalığı veya kardiyopulmoner hastalığı olan yüksek riskli hastalar için anestezi indüksiyonu, idamesi ve sedasyonda ideal bir ajandır (1-4).

Fizikokimyasal Özellikleri

Etomidat, barbitüradlar, steroidler ve fenolik ajanlarla ilgisi olmayan, farmokolojik profili bakımından tiopentale benzeyen, karboksile edilmiş imidazol türevi (R-(+)-pentiletil-1H-imidazol-5karboksilat sülfat) intravenöz genel anestetiktir. Formülü; C14H16N2O2, H2SO4 ‘dir. Etomidatın iki izomeri vardır, yalnızca dekstroz izomeri {R(+)} hipnotik olarak aktiftir. Moleküller ağırlığı 342.36 kd’ dir.

Suda eriyen, beyaz kristalize toz halindedir. Suda eriyen solüsyonunun (pH’sı 7.36) enjeksiyonu çok ağrılı olduğu için birkaç solventle formülize edilmiştir. Son zamanlarda propilen glikol (2 mg/mL, 10 ml’lik solvent, %35 propilen glikol) içindeki solüsyonu (ozmolaritesi 4,640 mOsm/L, pH’ sı 6.9) kullanılmaya başlanmıştır. Bu solüsyon oda ısısında iki yıl stabil kalır. Sodyum tiopentalin tersine, anestezide kullanılan diğer ajanlarla (kas gevşetici, vazoaktif ilaçlar, lidokain gibi) presipite olmaz. Etomidatın arter içine verilmesi sorun yaratmaz (1-4).

Etki Mekanizması

Etomidatın etkisi tam olarak açıklanamamaktadır. g-amino bütirik asit (GABA), hücre memebranında reseptöre bağlanınca Cl^- iyonları hücre içine akar ve hücre membranının hiperpolarizasyonu ile sonuçlanır. Sonuçta, nöronlar eksitatör nörotransmitterlerin stimülasyonuna dirençli duruma gelirler. Etomidatın da GABA-adrenarjik sistem üzerinden etki yaptığı tahmin edilmektedir. GABA’nın bu reseptör üzerinde etkisini artırarak nöroeksitibiletiyi azalttıkları düşünülmektedir (4).

Farmokokinetik

Etomidatın farmokokinetiği, bolus doz ve infüzyon halinde verilişine göre hesaplanmıştır. 0.3 mg/kg verildiğinde distrübisyon yarılanma zamanı 2.7 dak, redistrübisyon yarılanma zamanı 29 dak’dır. Eliminasyon zamanı, 2.9-5.3 saat arasında değişir. Etomidatın karaciğer klerensi yüksektir (18-25 mL/kg/dak) ve hepatik ekstraksiyon oranı 0.5:0.9 ‘dur. Hepatik kan akımını etkileyen ilaçlar, eliminasyon yarı ömrünü değiştirir.

Etomidatın dağılım volumü 2.5-4.5 L/kg arasında değişir ve %75 proteinlere bağlanır. Serum proteinlerinin azaldığı hastalıklarda (hepatik veya renal hastalık), serbest ilaç arttığı için farmokodinamik etkileri eksajere olabilir. Sirotik hastada dağılım volumü iki katına çıkabilir, klerensi normal iken eliminasyon yarı ömrü normalin iki katına çıkar. Yaşla birlikte etomidatın dağılım volumünün azalması ile birlikte klerensi de azalır.  Etomidat, rölatif olarak kısa eliminasyon yarı ömrü ve hızlı klerensi ile bolus, tekrarlayan ve infüzyon halinde verilmede uygun intravenöz anestetiktir (1-4).

Farmakodinamik Etkileri

Santral Sinir Sistemine Etkisi

Etomidatın santral sinir sistemine (SSS) primer etkisi hipnosizdir. Analjezik etkisi yoktur. Etomidat, tiopental gibi diğer nöroprotektif ajanların tersine ortalama arter basıncını değiştirmeden, serebral metabolizmada (%45) ve serebral kan akımında (%34) azalma ile intrakraniyal basıncı (İKB) düşürür. Bu nedenle intrakraniyal girişimlerde tercih edilir. Etomidatın İKB üzerindeki etkisi, indüksiyondan hemen sonra başlar ve serum düzeyi 225 ng/mL olduğu zaman, İKB normal değerlerine döner. Bu etkiyi devam ettirmek için yüksek doz infüzyona (60 mg/kg/dak) gerek vardır.

Etomidat göz içi basıncını (GİB) %30-60 azaltır. GİB azalması, indüksiyonu takiben başlar ve 5 dak kadar sürer. Bu etki, 20 mg/kg/dak infüzyon ile devam edebilir.

Etomidat, EEG’ de barbitüradlara benzer şekilde etki yapar. Barbitüradlardan farklı olarak, indüksiyon fazında b dalgaları yoktur. Etomidat, grandmal nöbetlerle birlikte olabilir ve premedike edilmemiş hastaların %22’sinde EEG’ de nöbet aktivitesinde artma  yapabilir.

İstem dışı myoklonik kasılmalar olabilir. İskelet kasındaki bu kasılmalar; epileptik formda değildir, ayrıca anestezi derinliğinin yetersizliğine de bağlı değildir. Bu hareketler, ağrılı uyaranlara derin serebral yapılardan veya beyin sapından kaynaklanan refleks yanıt olarak kabul edilmektedir (1-4).

Etomidat 0.4 mg/kg dozda, somatosensoriyel uyarılmış potansiyellerin amplitüdünü artırır. Uyarılmış motor yanıt monitorizasyonu gerektiğinde, en ideal indüksiyon ajanının etomidat-alfentanil kombinasyonu olduğu bildirilmiştir (5).

Solunum Sistemine Etkisi

Solunum sistemi üzerine minimal etkilidir. Premedikasyona bağlı olarak hafif solunum depresyonu ve kısa süreli (30 saniye kadar) apne yapabilir. Histamin salınışına neden olmadığı için, reaktif havayolu hastalığı olanlarda tiyopentalden daha az sıklıkta larinks spazmı yapar. Öksürük ve hıçkırık refleksi, etomidat indüksiyonunda da olabilir ve görülme sıklığı metoheksitalde olduğu gibidir.

Kardiyovasküler Sisteme Etkisi

Kardiyovasküler sistem üzerinde minimal derecede etkilidir. Non kardiyak cerrahi uygulanan kalp hastalarında; 0.3 mg/kg etomidat, kalp hızı, ortalama kan basıncı (OAB), ortalama pulmoner arter basıncı, pulmoner kapiller wedge basıncı, santral venöz basınç, stroke volum, kardiyak indeks, pulmoner  ve sistemik vasküler dirençte bir değişiklik yapmazken, 0.45 mg/kg (normal dozdan %50 fazla) minimal değişiklik yapar. İskemik kalp hastalığı, kapak hastalığı olan hastalarda OAB’ da minimal azalma (%20’den kadar) yapar. Aritmi etkisi erişkinlerde azdır, fakat çocuklarda bu olasılık daha yüksektir. Hemodinamik stabilite, etomidatın sempatik sinir sistemi ve baro reseptör üzerinde etkisinin olmamasına bağlı olabileceği belirtilmekle birlikte, hayvan deneylerinde ortalama kan basıncı değişikliği yapmadan, propofol ve tiopentalin tersine, sempatik sinir sistemi aktivasyonu yaptığı gösterilmiştir (6).

Bununla beraber, analjezik etkisi olmaması nedeniyle, indüksiyonda tek başına kullanıldığı veya premedikasyon yapılmadığı zaman, entübasyon veya cerrahi uyarı ile taşikardi ve kan basıncında yükselme olabilir (1).

Endokrin Etkileri

Etomidat, uzun süreli verildiğinde adrenokortikal fonksiyonu deprese eder. Araştırıcılar, yoğun bakım ünitesinde 1981-1982 yılları arasında mekanik ventile edilen travma hastalarının sedasyonunda uzun süreli etomidat kullanıldığında, 1979-1980 yıllarında morfin yada benzodiazepin ile sedatize edilen hastalara göre mortalitenin daha yüksek olduğunu ve bunun adrenokortikal supresyona bağlı olabileceğini belirtmişlerdir. Tek doz etomidat, 11-b-hidroksilazı postoperatif dönemde 5-8 saat süreyle inhibe eder ve 20 saat sonra normale döner.  Kortizol prekürsörlerinde artma (11-deoksikortizol ve 17-hidroksiprogesteron) ile birlikte aldosteron ve kortizol düzeyinde klinik önemi olmayan azalma yapar. Bu azalma C vitamini ile düzelebilir (7) .

Etomidatın adrenokortikal depresyon etkisinin yüksek stres durumunda (yara enfeksiyonu, miyokard enfarktüsü gibi) yararı ile ilgili çalışmalarda diğer indüksiyon ajanlarına göre fark bulunamamıştır. Sonuç olarak indüksiyonda verilen etomidatın adrenokortikal depresyon etkisi kısa süreli ve önemsizdir. Yüksek-stres cerrahi, etomidatın neden olduğu geçici adrenokortikal supresyonu önleyebilir (1-4).

Diğer Etkileri 

Etomidate, Hemodinamik stabilite sağlamasına ve minimal solunum depresyonu yapmasına rağmen, birkaç yan etkisi vardır. Bunlar; bulantı-kusma, enjeksiyon yerinde ağrı, myoklonik hareketler ve hıçkırıktır.

Etomidat, postoperatif dönemde metoheksital ve tiyopentalden daha sık bulantı kusma yapar (%30-40’a karşılık %10-20). Özellikle opioidlerle kombine edildiğinde bulantı-kusma etkisi daha fazla görülür. Hasta memnuniyetsizliğinin en sık nedeni bulantı kusmadır. Etomidatın yeni formülünün ((Etomidate-(R) Lipuro), erken postoperatif dönemde kusmayı artırmadığı gösterilmiştir (8).

Etomidat, küçük venlerden yapıldığında ağrı ve yüzeysel tromboflebit yapar. Yüzeysel tromboflebit, etomidat enjeksiyonundan 48-72 saat sonra görülür ve küçük venlerden yapıldığında %20 sıklıkta görülebilir. Etomidat, yanlışlıkla arter içine verildiğinde, lokal veya vasküler hastalığa neden olmaz.

Enjeksiyon yerinde ağrı, propofol de olduğu gibidir ve insidansı %0-50 arasında değişir. Yukarda belirtilen yan tesirlerden başka bazen “flushing” yapabilir. Fakat histamin salınışına neden olmaz. Enjeksiyon ağrısı ile venoz sekel ve histamin salınımı arasında bir ilişki bulunamamıştır (9). Enjeksiyon ağrısı, büyük venler kullanılarak veya ve önceden lidokain (20-40 mg) verilerek önlenebilir. Benzodiazepin ve opioid verilmesi, ağrıyı önlemede daha az etkilidir (1).

İskelet kasında istemsiz hareketler ve hıçkırık insidansı %0-70 arasında değişir. Bu etki hastaların %6-12 sinde şiddetli olabilmektedir. Myoklonik hareketler, benzodiazepin ve narkotik premedikasyonu veya hızlı yada yavaş enjeksiyon tekniği ile önlenebilir.

Psödokolinesterazı inhibe ettiği için süksinilkolin etkisini uzatabilir. Non depolarizan kas gevşeticilerin etkisini potansiyalize eder. Etomidatın elektromiyografi ile yapılan çalışmalarda; T₁/T₄  oranı değişikliği yapmadan T₁ yanıtında değişiklik yapması ve hafif kas gevşekliğine neden olması nedeniyle non-depolarizan kas gevşeticilerle yapılan çalışmalarda ideal ajan olmadığı belirtilmektedir (10). Bu nedenle Porfiriada, akut atak oluşturmadan kullanılmasına rağmen, invitro olarak aminolivulinik asit sentetaz inhibasyonu yaptığı için önerilmez.

Anestezi İndüksiyonu ve İdamesi

Etomidat, primer olarak karaciğerde ester hidrolizi veya N-dealkilasyonla metabolize edilir. Ana metaboliti olan karboksilik asit inaktiftir. İlacın %2’ si değişmeden atılır. Geri kalanı, %85 böbreklerden, %13 safra ile metabolitler halinde atılır.

Etomidat, anestezide indüksiyon ve idamede kullanılır. İndüksiyonda, %2 lik solüsyondan 0.2-0.6 mg/kg, rutin uygulamada ortalama 0.3 mg/kg  verilir. Premedikasyonda ve/veya beraberinde opioid, benzodiazepin veya barbitürad verilirse doz azalır. Etkisi çabuk başlar (bir kol-beyin dolaşımı kadar) ve tek dozun yaptığı anestezi süresi doza bağlıdır ve 0.1 mg/kg dozu yaklaşık 100 saniye uyku süresi sağlar. Tekrarlayan dozlarda kümülatif etkiye bağlı etki süresi uzar.

Narkotik analjeziklerle birlikte kısa girişimlerde tekrarlayan dozlar (0.1-0.2 mg/kg)  veya infüzyon halinde (10-40 mg/kg/dk, N₂0 veya opioidlerle)  genel anestetik olarak kullanılır. Hipnotik etki için plazma seviyesinin 300-500 ng/mL, sedasyon için 150-300 ng/mL olması gerekir. Etomidatın infüzyon dozu için değişik öneriler vardır. Başlangıçta 10 dak süreyle 100 mg/kg/dak, sonra 10 mg/kg/dak ile devam edilmesi veya 3 dak 100 mg/kg/dak, 27 dak 20 mg/kg/dak, sonra 10 mg/kg/dak ile devam edilmesi önerilir. İnfüzyon, genellikle 10 dak önceden sona erdirilmelidir.

Uyanma, genellikle çabuk olur (2-3 dk). Uyanma için serum seviyesinin 150-250 ng/dL olması gerekir.

Etomidat, çocuklarda rektal olarak (6.5 mg/kg) verilebilir. Hipnotik etki 4 dak içinde başlar. Bu dozda hemodinami stabildir ve derlenme hızlıdır (1).

Kullanıldığı Yerler

Etomidat riskli hastaların anestezi indüksiyonunda tercih edilen ajandır. Kardiyovasküler hastalıkta (koroner arter veya kapak cerrahisinde) fentanil ile birlikte mükemmel bir indüksiyon ajanıdır. Özellikle kalp ve akciğer transplantasyonunda, reaktif havayolu hastalığında, intrakraniel basınç artışı olan veya sınırlı ve yararlı yan etkileri beklenen hastaların indüksiyonda kullanılır.

Etomidat, invitro şartlarda parazitlerin yıkımında rol alan polimorfonüklear eozinofolik lökosit kemotaksitesini önleyici etkisi vardır. Bu nedenle parazit hastalığı olanlarda uygun olmayabilir (11). Yoğun bakımda uzun süreli kullanımı, kortikosteroid ve minerolokortikoid sentezini inhibe etmesi nedeniyle sakıncalı olduğu belirtilmekle beraber yüksek riskli immunsupresif veya kritik hastaların kısa prosedürlerinde (havayolu açılması, fleksibl bronchoscopy gibi)  kullanılmasıyla ilgili raporlar vardır (12). Hemodinamik olarak stabil olmayan hastaların kısa süreli sedasyonunda  elektrokonvulsiv tedavide sıklıkla kullanılır. Elektrokonvulsiv tedavide diğer iv anestetiklere göre daha uzun süreli nöbet oluşturması nedeniyle tercih edilir (13).

Etomidat aşırı dozuna bağlı uzamış bilinç kaybı olabilir. Etomidate solventi propilen glikola bağlı hemoliz, toksitie (hiperozmolar durum gibi)  bazı toksik etkileri bildirilmiştir(14). 

PROPOFOL

Tarihçe

Propofol (ICI 35868, Diprivan), klinik pratiğe giren en son İV anestetiktir.1970 yılında, fenol derivelerinin hipnotik etkileri ile yapılan çalışmalarda 2-6 izopropofol geliştirildi. Suda çözünmemesi nedeniyle, başlangıçta Cremophor EL solüsyonu (BASF A.G.) içinde hazırlandı. İlk kez 1977’de klinikte kullanılmıştır. Cremophor EL solüsyonu, alerjik reaksiyonlara ve enjeksiyon ağrısına neden olduğu için, 1983’te %10 soya yağı içindeki %1 lik emülsiyonu hazırlanmıştır. Propofolun yeni formulu “Diprivan” adı ile 1986’da İngiltere de ve !988’de ABD’de kullanılmaya başlanmıştır. Propofol; günümüzde erişkin ve çocukların anestezi indüksiyonunda, idamesinde ve sedasyonda yaygın olarak kullanılmaktadır (1-4, 15).

Fizikokimyasal Özellikleri

Propofol, kimyasal olarak 2,6-diizopropil fenol olup hayvanlarda hipnotik özelliğe sahip alkilfenol grubuna dahildir. Alkilfenoller, oda ısısında yağ halindedir ve suda çözünmez fakat yağda yüksek oranda çözünür. Şimdiki formülü, %10 soya yağı, % propofol, %2.25 gliserol, %1.2 yumurta akı fosfatidi içerir. Birleşik devletlerde, bakteriyel kontaminasyonu geciktirmek için %0.0065 disodyum edetate eklenmiştir. İlacın pH ‘ sı 6-8.5, pKa suda 11’ dir. Propofol, beyaz, hafif viskoz yapıda, 20 ml’lik ampul, 50-100 ml  şişe ve 50 ml’ lik hazır şırınga halindedir.

Propofol, sadece %5 dekstroz ile ve 1/5’ den fazla olmamak üzere dilüe edilmelidir. Hazırlanan solüsyon 8 saatten uzun süre bekletilmemelidir (1-4).

Metabolizma

Etkisi hızlı başlar, kısa sürede karaciğerde konjugasyonla inaktif glukuronit ve sülfatlara metabolize olur. Metabolitleri suda çözünebilir ve idrarla atılır. Propofolun %1 değişmeden idrarla, %2’si feçesle atılır. Propofolun klerens hızı (1.5-2.2 lt/dk) hepatik kan akımından yüksek olması, ilacın klerensinde ekstra hepatik yolu, eliminasyonunda ekstra renal yolu düşündürmektedir. Ekstra hepatik metabolizmada  akciğerlerin etkili olmadığı, insan ince barsak ve böbrekleri ile yapılan invitro çalışmalarda bu dokulardaki mikrozomların propofol glukouronidde etkili olduğu gösterilmiştir. Propofol konsantrasyona bağlı olarak, sitokrom P-450 inhibasyonu yapar ve buna bağlı olarak metabolizması değişebilir. Bu özellikle karaciğer transplantasyonu sırasında an hepatik fazda önemlidir (1-4).

Etki Mekanizması

Propofol; primer olarak hipnotik etkilidir. Etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, barbitüradlar gibi GABA’ nın reseptörden ayrılmasını azaltarak etki ettiği düşünülmektedir. Klor kanallarının aktivasyonu ile GABA sub üniti olan b-1 fonksiyonunu ve inhibitör sinaptik aktivasyonu artırdığı ileri sürülmektedir. Propofolun ayrıca, fenol deriveleri ve lokal anestetikler gibi Na kanal bloğu yaptığı ve potasyum kanal bloğu etkisi ile vazodilatsyona neden olabileceği bildirilmektedir. Propofolle oluşan uyku süresinin; a₂ antagonistlerle kısaldığı,  a₂ agonistlerle ise uzadığı belirtilmekte ve  propofol ile oluşan uykuda, santral sinir sisteminde nöroepinefrojenik nöronal aktiviteninn sorumlu olabileceği belirtilmektedir.   (15-19).

Farmokokinetik

Propofol kan seviyesi, bolus dozundan sonra redistrübisyon ve eliminasyon ile hızla azalır. İlk dağılım yarılanma zamanı 2-8 dak’ dır. Eliminasyon yarılanma zamanı, iki kompartıman modeline göre 1-3 saat arasında değişir. Üç kompartıman modeline göre ilk ve yavaş dağılım yarı zamanı, 1-8 dak ve 30-70 dak, eliminasyon yarı ömrü; 4-23.5 saat arasındadır.  Bu yavaş eliminasyon, derin kompartımanlardaki propofolun santral kompartımana dönüşünün yavaş olduğunu gösterir. Santral kompartımandan hızlı eliminasyona bağlı, propofol konsantrasyonundaki hızlı azalmayı gösterir. Propofolun uzun süreli  infüzyonundan sonra bile, hastada uyanma hızlı ve tamdır. Sekiz saate kadar olan sürekli İV infüzyonlarda, plazma konsantrasyonunun %50 azalması için geçen süre (context-sensitive half-time) 40 dak altındadır. Hasta ilaçların kesilmesinden 30 dakika sonra yardımsız ayakta durabilir (1-4).

Santral kompartıman volumü; yaklaşık 20-40 L, dağılım volumü 150-700 L’ dir.

Propofolun farmokokinetiği, cinsiyet, hastalık, ağırlık, yaş ve kullanılan ilaçlara bağlı olarak değişebilir. Kadınlarda dağılım volumü ve klerens yüksektir, fakat eliminasyon yarı ömrü erkek ve kadınlarda benzerdir. Yaşlılar azalmış klerense sahiptir fakat santral kompartıman volumü daha azdır. Koroner bypass ameliyatlarında, kardiyopulmoner pompa sırasında santral kompartıman volumü artmıştır, plazma propofol seviyesini sürdürmek için daha yüksek infüzyon hızı gerekir. Çocuklar yüksek santral kompartıman volumüne (%50)  ve hızlı klerense sahiptir. 3 yaş altındaki çocuklar, erişkin ve büyük çocuklara göre daha büyük santral kompartıman volumü ve klerense sahiptir. Bu bulgular, bu yaş grubunda daha yüksek doz gerektirmektedir.  Karaciğer hastalıklarında santral dağılım volumü artmıştır, klerens değişmez fakat eliminasyon süresi uzar. Fentanil verilmesinin propofol klerensine etkisi tartışmalıdır. Bazı çalışmalar fentanilin propofol klerensini dağılım volumü kadar azalttığını, bir kısım araştırıcılar ise değiştirmediğini  savunmaktadırlar.

Propofol kinetiği, renal hastalıkla değişmez (1-4).

Farmakodinamik Etkileri

Santral Sinir Sistemine Etkisi

Propofol, tiopentalin aksine, antianaljezik etkili değildir ve subhipnotik dozlarda nöropatik ağrıda etkisi yoktur, santral ağrının tanı ve tedavisinde yardımcı olabilir. Propofol, 2.5 mg/kg dozunda verildiğinde hipnotik etkisi hızlı başlar (bir kol-beyin dolaşımı), 90-100 saniyede pik etki görülür. Hipnoz etki süresi doza bağlıdır, 2-2.5 mg/kg sonrası 5-10 dak sürer. %50 etkin doz (ED50), 1-1.5 mg/kg ‘dır. ED95 yaşa bağlıdır, 2 yaş altında 2.88 mg/kg ‘dır ve yaş büyüdükçe azalır. Subhipnotik dozlarda sedasyon ve amnezi yapar. Amnezi için, 2 mg/kg/saat infüzyon dozu gerekir. Propofol, cerrahi prosedürlerde tek ajan olarak kullanılırsa “farkında olma-awareness” olabilir, yüksek doz gerekebilir. Propofol, kısa cerrahi girişimlerde hastanın ruh halini değiştirebilir, pentotalden daha kısa sürer. Ayrıca propofol daha iyi bir genel durum sağlar. Hastalarda propofol verilmesi sonrası, halusinasyonlar, seksüel fanteziler, opisthotonos rapor edilmiştir (1).

Propofol ile olan EEG değişiklikleri tiopentale benzer. Propofol indüksiyonu sonrası, amplitüt artar, fakat kan konsantrasyonu, 3-8 mg/mL arasında ise EEG’ de değişiklik olmaz, >8mg/mL ise amplitüt belirgin şekilde azalır ve EEG suprese olur. Bis spektral (BİS) indeks doza bağlı olarak azalır, bilinç kaybı ile birlikte sedasyon artar. BİS indeks 64 iken %50, BİS indeks 44 iken %95 hastada bilinç kaybı olur. Kan propofol düzeyi ise sırası ile 2.66 ve 3.82 mg/mL bulunmuştur. BİS indeksi 40 iken %50, 27 iken hastaların %95’inde anestezi başlar. Propofol kan düzeyi ise 4.47 ve 6.39 mg/mL olarak belirtilmiştir. İnfüzyon halinde verildiğinde, veriliş şekline göre kan düzeyi 4.1-6.7mg/mL iken bilinç kaybı olduğu bildirilmiştir (20-21).

Propofol, diğer iv anestetikler gibi, beyin sapı uyarılmış potansiyelleri değiştirmez, doza bağlı olarak somatosensoriyel uyarılmış potansiyellerin latensinde uzama ve amplitütde azalma yapar. İşitsel uyarılmış potansiyeller uyanık ve bilinçsiz hastalar arasında BİS indeksten farklı olarak anlamsız değişiklikler gösterir. Manyetik uyarılmış potansiyelleri, etomidat ve ketamine göre daha fazla  deprese eder (5).

Propofolun epileptijonik EEG aktivitesi tartışmalıdır. Propofol ile sağlanan anestezi indüksiyonuna nadiren non epileptik myoklonik şeklinde eksitatör motor aktivite eşlik edebilir. Son çalışmalar, propofolun antikonvülzan etkisinin bulunduğunu ve status epileptikusun tedavisinde yararlı olduğunu göstermekle birlikte status epileptikus tedavisinde tiopentale alternatif olamayacağı belirtilmektedir (22). Elektrokonvulsiv tedaviyi takiben, EEG nöbet  ve motor aktivitesi, metoheksitalden kısa bulunmuştur. Ayrıca propofol grandmal nöbet yaptığı için, epileptik odağı belirlemede de kullanılır. Önceden epilepsi yakınması olan bazı hastalarda propofol anestezisinden birkaç gün sonra ortaya çıkan konvulziyon bildirilmiştir. Bu etki çok enderdir ve insidansı 1/50000 olarak bildirilmiştir. Propofole bağlı tolerans uzamış ve tekrarlayan dozlarda bildirilmiş, fakat tek doz ile akut tolerans bildirilmemiştir. 

Propofol; serebral metabolizmayı, serebral kan akımını,  intrakraniyal basıncı azaltır. Serebral kan akımını %10, İKB’ı normal olanlarda %30, artmış olanlarda %30-50 azaltır. Serebral kan akımını minimal etkilediği için yararlı olmayabilir. Serebral metabolizmayı %36 azaltır.

Propofol, akut iskemik hasarda, halotan veya tiopental ile aynı derecede beyin koruyucu etkiye sahiptir. Bu etki, hipoksik beyin hasarına bağlı adenozin trifosfat, kalsiyum, sodyum ve potasyum değişikliklerinin azalmasına bağlı olabilir. Hayvan deneylerinde, propofolun anestetik dozda verilmesinin infarkt alanını küçülttüğü belirtilmektedir. Özellikle diabetik hastalarda, laktat birikimini azaltarak nöron hasarını önleyebilir (23-24).

Propofol, GİB’nı tiopentalden daha fazla azaltır ve düşük miktarda ikinci doz verilmesi, endotrakeal entübasyona ve süksinilkoline bağlı GİB yükselmesini önler.

Propofol kan düzeyi; 16 mg/mL iken cerrahi insizyona cevabı önler. Bu, propofole opioid veya azotprotoksit eklenmesi ile azaltılabilir. Diazepin premedikasyonu ile birlikte azotprotoksit eklendiğinde 2.5 mg/mL,  morfinle (0.15 mg/kg) 1.7mg/mL’ e düşer. Yine %66 N20 ile kullanıldığında, anestezi düzeyinin yeterli olması için kan düzeyinin küçük cerrahi girişimlerde 1.5-4.5 mg/mL, büyük cerrahi girişimlerde 2.5-6 mg/mL olması gerekir. Kan düzeyi 1.6 mg/mL’ den az olunca farkında olma, 1.2 mg/mL’den az olunca kooperasyon başlar (1-4). Premedikasyonda oral klonidin verilen hastalarda, uyanma süresi uzar ve uyanma anında serum konsantrasyonu daha düşüktür ve 1mg/mL kadardır (25)

Solunum Sistemine Etkileri

Propofol, solunum sistemini barbitüradlara benzer şekilde etkiler. Tidal volümde azalma, daha sonrada 30 saniyeyi geçmeyen apne gelişebilir. Apne hastaların %25-30’ unda görülebilir. Uzamış apne (>30 san), propofol dozuna, premedikasyona ve enjeksiyon hızına bağlı olabilir. Laringeal refleksleri deprese eder. Laringospazm, öksürük, hıçkırık görülmez, air-way iyi tolere edilir. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda bronko  dilatasyon oluşabilir. Propofol, hipoksik pulmoner  vazokonstrüksiyonu inhibe etmez. Propofol indüksiyonu sonrası, tidal volümde, dakika ventilasyonunda ve solunum hızında azalma olur. Propofol, 100 mg/kg/dak infüzyon hızında verildiğinde, dakika ventilasyonunda belirgin değişiklik yapmadan tidal volumü %40 azaltır, solunum hızını %20 artırır.  İnfüzyon hızı iki katına çıkarılırsa (200 mg/kg/dak), tidal volum orta derecede azalır fakat solunum hızı değişmez. Karbondioksite solunum cevabı da azalmıştır. Propofol infüzyon hızı 54 mg/kg/dak iken PacCO2 orta derecede yükselir (39 mmHg’dan 52 mmHg’ ya). İnfüzyon hızı iki katına çıkarılınca, PaCO2 yükselmez ve hipoksiye solunum cevabı deprese olur.

Propofol, halotan kadar bronko dilatasyon yapmasa da, kronik obstrüktif akciğer hastalığında bronko dilatasyona neden olur (1-4).

Kardiyovasküler Sisteme Etkileri

Propofol, anestezi indüksiyonu ve idamesinde tiopentale oranla daha fazla kardiyovasküler sistemi deprese eder.  Kardiyak hastalıktan bağımsız olarak, direkt miyokardiyal depresan ve vazodilatasyon etkisiyle kan basıncı düşer. Bu etkiler propofolun dozuna ve serum konsantrasyonuna bağlıdır. Propofol 54-108 mg/kg/dak dozunda verilince (kan konsantrasyonu 2.1-4.2 mg/mL) arteriyel kan basıncında hafif azalma (%10) olur. Kan basıncında ki azalma 0.1 mg/kg efedrin verilerek tedavi edilebilir (26). Propofolun vazodilatsyon etkisi, sempatik aktivitede azalma ve doğrudan düz kas hücresinde kalsiyum mobilizasyonunu etkilemesine bağlıdır. Propofolun 2-2.5 mg/kg dozu sistolik ve diastolik arter basıncını kontrol değere göre %25-40 oranında düşürür. Benzer şekilde, kardiyak output/kardiyak indeks (%15), stroke volum indeksi (%20) ve sistemik vasküler rezistansın (%15-25) azalır. Kapak hastalığı olan hastalarda, pulmoner arter ve pulmoner kapiller wedge basıncı da azalır. Bu etki özellikle tekrarlanan dozlarda ve yaşlı hastalarda belirgindir.

Propofol indüksiyonundan sonra kalp hızı etkilenmez, baroreseptör cevabı inhibe ederek hipotansiyonda taşikardi olmaz. Propofolun sinoatriyal veya normal atriyoventriküler ve aksesör yollar üzerinde direkt etkisi yoktur.

Koroner arter cerrahisi sonrası sedasyonda, propofol ile midazolam karşılaştırıldığında; propofolun %17 daha az taşikardi, %28 daha düşük hipertansiyon yaptığı, hipotansiyon ise %17 daha fazla görülmektedir. Kalp hızı, propofol ile anestezi idamesinde azalır, değişmez veya artabilir (1-4). 

Diğer Etkileri

Propofol, tiopental gibi depolarizan ve non depolarizan kas gevşetici etkisini potansiyalize etmez. Uyarılmış elektromyogram veya seğirme üzerine etki etmez. Bununla birlikte tek propofol ile iyi entübasyon koşulları rapor edilmiştir.

Propofol, malign hipertermiyi tetiklemez ve malign hipertermi riski olan hastalarda indüksiyon ve idamede kullanılabilir.

Propofol, tek doz veya uzun süreli kullanımında, kortikosteroid sentezini ve veya ACTH sentezine normal cevabı değiştirmez. Hepatik, renal veya hematolojik parametrelere olumsuz etkisi görülmemiştir. Bununla birlikte lipit emülsiyon invitro şartlarda platelet agregasyonunu azaltır.

Propofol, subhipnotik dozlarda (10 mg/kg/dak veya 343 ng/mL serum seviyesi) antiemetik etkiye sahip görünmektedir. Postoperatif bulantı kusma olasılığı çok düşüktür. Düşük doz propofol (10-20 mg), postoperatif bulantı-kusma tedavisinde kullanılabilir. Propofolun sürekli infüzyon hâlinde verilmesinin, prosedür sonunda eklenmesinden (Sandviç tekniği) daha etkin olduğu belirtilmektedir. Kemoterapi tedavisi uygulanan hastalarda 1mg/kg/saat (17 mg/kg/dak) infüzyon hızında propofol verilmesi bulantı kusmayı önlediği belirtilmektedir. Propofol anti emetik etkisini, dopamin-2 reseptörleri üzerinden yapmaktadır Propofol, subhipnotik dozlarda opioidlere bağlı kaşıntıyı da azaltabilir (1).

Termoregülatör eşiği doza bağlı azaltabilir fakat terleme üzerine etkisi yoktur.

Propofol, etomidat ve diazepam gibi içeriğindeki çözücüye bağlı olarak, invivo şartlarda polimorfonüklear hücre fonksiyonunu azaltır. Propofol, polimorfonüklear hücrelerin lökosit kemotaksisini azaltır, fakat fagositoz ve öldürme üzerine etkisi yoktur. Bununla birlikte, stafilokokkus aerus ve escherichia coli fagositozunu ve öldürmesini inhibe eder. Bu özellikle hayatı tehdit eden enfeksiyonlarla birlikte propofol kullanımında önemlidir (27). Propofolun, enfeksiyonlarda koruyucu rol oynayan makrofajlar üzerinde koruyucu etkiye sahip olduğu ve nitrik okside bağlı hücre ölümünü azalttığı belirtilmektedir (28).  Ayrıca, propofol enjektörlerinde bakteri ürediği rapor edilmiştir. Bunu önlemek için “ethylenediaminetetra-acetic acid” eklenmiştir. Yinede aseptik şartlara özen gösterilmelidir (15-29).

Propofolun şimdiki formülü, histamin salınışına neden olmaz. Bununla birlikte anaflaktoid reaksiyonlar rapor edilmiştir. Burun mukozasında triptaz(+) mast hücre artışına neden olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle propofol, multipl ilaç alerjisi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (30).

Anestezi İndüksiyonu ve İdamesi

Propofol, hem indüksiyonda, hem idamede uygun bir anestetik ajandır ve nörolojik ve kardiyak anestezide de kullanımı uygundur. İndüksiyon dozu, erişkinlerde %1 lik solüsyondan, İV  1-2.5 mg/kg arasında değişir, premedike edilmemiş erişkinlerde ED50 2.25-2.5 mg/kg, opioid veya benzodiazepin ile premedike edilmiş hastalarda ve yaşlılarda doz belirgin şekilde azalır (31). Yaşlı hastalarda (>60 yaş), indüksiyonda propofol dozu 1 mg/kg (premedike), 1.75 mg/kg (premedike edilmemiş) olması önerilir. Hipotansiyon riski olan hastalarda, tolere ederse sıvı yüklemesi veya propofol bilinç kaybolana kadar titre edilerek (10-30 mg) verilmelidir. Çocuklarda propofol indüksiyon dozu, farmokolojik farklılıkları nedeniyle artmıştır ve ED95 2.0-3.0 mg/kg arsasındadır (1-4,15). 

Propofol; kısa prosedürlerde ve ayaktan yapılacak girişimlerde etkisinin hızlı başlaması ve derlenmenin çabuk olması, psikomotor fonksiyonların tiopental ve metoheksitale göre daha kısa sürede olması, bulantı, kusma, baş ağrısı, huzursuzluk gibi postoperatif yan etkilerin az olması nedeniyle anestezi indüksiyonu ve idamesinde tercih edilir. Tiopental gibi antianaljezik etkisi olmayışı, aksine postoperatif dönemde hafif analjezik etki göstermesi de önemli bir üstünlüktür.

Propofol derlenmesi, tiopentale göre kısa, isofluran ve enfluran ile eşit, desflurandan ise uzundur. Erken derlenme döneminde postural stabilite, desflurana anestezisinde propofol anestezisine göre daha iyi bulunmuştur (32).

Propofol, anestezi idamesinde infüzyon halinde veya gerektikçe 5 dak aralıklarla 10-40 mg bolus verilebilir. Fakat infüzyon halinde verilmesi, sık sık doz tekrarı gerektirmeyeceği için daha uygundur.

Propofol infüzyonu için 100-200 mg/kg/dak arasında değişen birkaç doz şeması önerilmiştir. İnfüzyon hızı, premedikasyon ve beraberinde verilen ilaca göre ayarlanmalıdır. Propofol infüzyon doz gereksinimini azaltmak için narkotiklerle kombine edilebilir. Propofol, 1-1.5 mg/kg bolus dozunu takiben ilk 10 dak 140 mg/kg/dak, devamında 100 mg/kg/dak, alfentanil 30 mg/kg bolus ve 0.25 mg/kg/dak infüzyon veya fentanil 3 mg/kg bolus ve 0.02 mg/kg/dak  infüzyon şeklinde verilebilir. Propofol ve alfentanil tek karışım (1 mg=2 mL alfentanil ile 400 mg=40 mL propofol) halinde ilk 10 dak 166 mg/kg/dak, sonraki 10 dak 133 mg/kg/dak ve devamında 100 mg/kg/dak verilebilir (1-4).

Çocuklarda ve bebeklerde propofol infüzyon gereksinimleri daha fazladır. Bilinç kaybı için propofol kan seviyesi, tek başına kullanıldığında 2.5-4  mg/mL, N2O veya opioidlerle kombine edildiğinde cerrahi için 2.5-8 mg/mL olması gerekir (1-4,15).

Propofol, uzun cerrahi girişimlerde de tek başına oksijen-hava karışımı ile TİVA amacı ile kullanılabileceği gibi, yoğun bakımda veya rejyonel anestezide sedasyon amacıyla da kullanılabilir. Kardiyak cerrahide, opioidle kombine edilerek 50-200 mg/kg/dak verildiğinde, hemodinamik parametreler ve iskemi episodları enfluran/opioid veya primer opioid verilmesi ile benzerdir.

Propofol ile yoğun bakımda sedasyon uygulandığında, 24 saat ile 96 saat verilmesi arasında plazma konsantrasyonları ve derlenme kriterleri benzer bulunmuş ve tolerans gelişmediği rapor edilmiştir. Bununla birlikte son zamanlarda bununla ilgili raporlar da vardır. Rejyonel anestezide sedasyon için; 30-60 mg/kg/dak yeterli olmaktadır.

Propofol çocuklarda, anestezi indüksiyonunda ve idamesinde tek başına veya azotprotoksit ile beraber kullanılmakta, fentanil  veya alfentanil ile birlikte total intravenöz anestezide uygulanmaktadır (15). Propofolun 3 yaşın üzerindeki çocuklarda kullanılması uygun görülmekle birlikte, uygulanabilirliği konusunda “Food and Drug Administration, (FDA)” onayı bulunmamaktadır (Zeneca Pharmaceuticals, ICI Division, Wilmington, DE). Propofol; intralipid yapısında olması, kardiyo vasküler depresan etkisinin eşit dozdaki tiyopentalden fazla olması nedenleri ile 3 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir (33). Buna karşın propofol 3 yaşın altındaki çocuklarda, anestezi indüksiyonu ve idamesinde, özellikle yoğun bakım ünitelerinde (YBÜ) kafa travmasında, mekanik ventilasyon veya rahatsız edici kısa süreli invaziv girişimler sırasında sedatif ajan olarak sıklıkla kullanılmaktadır. Propofolun yenidoğan domuzlarda sol ventrikül sistolik ve diastolik fonksiyonları değiştirmediği, yenidoğan anestezisinde uygun olabileceği belirtilmektedir (34-36).

Yoğun Bakım Ünitesi’nde propofol ile sedasyon uygulanan çocuklarda asistol ile sonuçlanan derin bradikardi, lipemik plazma, hepatomegali, metabolik asidoz ve rabdomiyoliz ile karakterize propofol infüzyonu sendromu tanımlanmıştır (37-42). Parke ve ark (37) 1992’de çocuk yoğun bakımda propofol ile sedasyon sonrası ölüm bildirilmiştir. YBÜ’de, epiglottit, larenjit veya laringotrakeobronşite bağlı hava yollarında obstrüksiyon nedeni ile propofol infüzyonu ile sedasyon altında mekanik ventilasyon uyguladıkları, 4 hafta ile 6 yaş arasındaki beş çocuk olguda ağır metabolik asidoz ve fatal miyokardial ritm bozukluğu rapor ettiler. Strickland ve ark (38) beyin tümörü nedeni ile opere edilen; anestezi sırasında ve postoperatif dönemde mekanik ventilasyon ile beraber propofol infüzyonu uygulanan 11 yaşındaki bir çocukta fatal sonuçlanan benzer olayları gözlemlediklerini bildirdiler. Propofol anestezisi uygulanan olgular uyandığı zamanki kan propofol konsantrasyonu çocuklarda  erişkinlerden daha yüksek bulunmuş, propofol infüzyon sendromunun çocuklarda görülmesinin daha yüksek dozda propofol  uygulanması ile ilgili olabileceği belirtilmiştir. Refrakter status epileptikus tedavisi için propofol infüzyonu uygulanan,  adölesan dönemindeki bir başka çocukta; ağır metabolik asidoz, ilerleyici hipoksi ve rabdomiyolizis geliştiği rapor edildi. Yayınlanan olgularda, metabolik asidoza neden olan faktör bilinmemekle beraber uzun süreli propofol infüzyonu ile ilerleyici metabolik asidoz ve miyokard yetmezliği arasında belirgin bağlantı olduğu belirtilmiştir. Bu olgulara sedasyon amacı ile 4.5 mg/kg^-/sa  ile 15.25 mg/kg/sa  arasında propofol infüzyonu  29 ile 115 saat arasında uygulanmış; sendromun gelişebilmesi için gerekli minimum propofol infüzyonu dozu 4 mg/kg/sa  ve minimum süresi 48 saat olarak bildirilmiştir. Uygulanan total doza ek olarak, çocuklarda anormal metabolit veya eliminasyonda yetersizlik, lipid yükünün yeterli metabolize edilememesi gibi predispozan faktörlerin bulunması gerektiği ileri sürülmüştür. Prognozun iyi olmaması ve sedasyon amacı ile kullanılabilen alternatif ilaçların var olması  nedeni ile güvenilirliği ispat edilene kadar çocuklarda propofolun uzun süreli sedasyon amacı ile  kullanımı önerilmemektedir (37-42).

Propofolun yoğun bakım sedasyonunda kullanılmasının en büyük avantajı, antioksidan etkiye sahip olması, etki başlamasının ve derlenmenin hızlı olmasıdır. Kardiyak cerrahi sonrası mekanik ventilasyon için sedasyonda kullanılan midazolam ve propofolun hemodinamik etkileri benzer bulunmuştur.

Mikrolaringeal cerrahide, jet ventilasyon ile birlikte çok iyi koşullar sağlar. TİVA için, ilk 20-30 dak süresince 12 mg/kg/saat, daha sonraki 20-30 dakika süresince 9 mg/kg/saat, daha sonra da 6 mg/kg/saat’ lik bir infüzyon hızı önerilebilir.

Propofol, NO sentezini inhibe ettiği için septik hastalarda teorik olarak yararlı olabilir. Fakat septik koyunlarda istenmeyen hemodinamik olaylara neden olabilir. Bu nedenle septik hastaların indüksiyonunda kullanılmalıdır (43).

Yan Etkileri ve Kontrendikasyonları

Propofol ile indüksiyonda enjeksiyon yerinde ağrı, myoklonik kasılmalar, apne, arteriyel kan basıncında azalma, ve nadiren enjeksiyon yerinde tromboflebit olabilir.  En önemli yan etkisi, enjeksiyon yerinde ağrıdır. Özellikle el sırtında ki küçük venlerden verildiğinde enjeksiyon yerinde ağrı oluşur. Enjeksiyon ağrısı, etomidat ve metoheksital ile eşittir, tiopentalden azdır. Enjeksiyon yerinde ağrı; lokal kininojenlere bağlı olabileceği, insidansının %24-28 arasında değiştiği belirtilmektedir. Propofol enjeksiyon ağrısı, orta zincirli yağ içeren yeni preparatlarla az olmakla birlikte enjeksiyon için geniş bir venin kullanılması, propofoldan önce % 1’lik intravenöz lidokain, opioid, kallikrein inhibitörü veya transdermal nitrogliserin ile minimale indirilebilir (15,44-48).

Myoklonik hareketler, pentotalden fazladır, etomidat ve metoheksitalden daha az görülür.

Apne, propofol indüksiyonu sonrası yaygındır ve insidansı tiopental ve etomidatle aynıdır fakat 30 saniyeden daha uzun sürer. Özellikle opioidler apne süresini uzatır. Propofol ile indüksiyonda, hipotansiyon da önemli yan etkilerinden biridir. Buna karşılık, entübasyona bağlı ortalama arter basıncı, kalp hızı ve sistemik vasküler rezistans yükselmesi tiopentalden daha azdır.

Apne, bradikardi, hipotansiyon, hipertansiyon ve perioperatif myokloni potansiyel toksitite işaretleri olabilir. Aşırı dozda propofol kesilir ve mekanik ventilasyon gerekebilir. Propofolun antidotu yoktur (14).

Propofol, sübjektif olarak kendini iyi hissetme ve öforiye yol açabilir. Bu etkiler nedeniyle, ilacın kötüye kullanılması söz konusu olabilir.

YENİ İNTRAVENÖZ ANESTETİKLER

ORG25435

ORG25435; suda eriyen, alfa-amino asid fenolik derivesi bir intravenöz anestetiktir. Hayvan çalışmalarında ve gönüllü insanlarda yapılan çalışmalarda, indüksiyon ve derlenmenin hızlı olduğu belirtilmektedir. Hastalarda küçük eksitatör hareketler, EEG’ de delta aktivitesi görüldüğü, bulantı-kusmaya neden olmadığı, kan biyokimyası ve hemotolojilk değişikliklere neden olmadığı bildirilmektedir. Anestezi indüksiyonunda 3-4 mg/kg dozunda kullanılır (49-50).

Dexmedetomidine

Solunum ve dolaşım sistemi üzerine depresif etkisi olmayan, klonidinden daha kısa daha spesifik a-agonist etkili bir ilaçtır. Doza bağlı olarak sedasyon ve analjezi yapar. ABD’ de yoğun bakımda kullanımı için lisans verilmiştir. Yoğun bakımda sedasyon amacı ile infüzyona ilk on dakika 2.5 mg/kg/saat, idamede 0.2-2.5 mg/kg/saat  (ortalama 0.86 mg/kg/saat) verilir. Dexmedetomidine ile yeterli yoğun bakım hastalarında yeterli sedasyon sağlandığı, narkotik gereksinimin propofola göre daha az olduğu, kardiyovasküler sistem üzerinde depresan etkisinin olmadığı belirtilmektedir. Kardiyak hastalarda, intraoperatif dönemde anestetik ajanlara gereksinimi azaltmakta ve hemodinamik stabilite sağlamaktadır (51-53). 

Eltanolone (Pregnanolone)

Steroid metabolitlerinin 50 yıldır santral sinir sisteminde depresyon yaptığı bilinmektedir. Etkilerini GABA(A) reseptörleri üzerinden yaptığı düşünülmektedir. Eltanolone (3-a hidroksi-5b-pregnan-20-one), progeteronun doğal metabolitidir. Endokrin sistem üzerine önemli etkisi olmayan, steroid yapısında hipnotik ajandır. Lipid solüsyonlarda emülsiyon şeklinde hazırlanmıştır. Klinikte, anestezi indüksiyonu ve idamesinde kullanılmış, 0.5-0.75 mg/kg intravenoz verildiğinde,minimal yan etkili olarak bulunmuştur. Enjeksiyon ağrısı, kan basıncı ve apne üzerine etkisi, propofole göre daha az bulunmuştur.  Eltanolone, allerjik yan etkileri nedeniyle 1996’da klinik kullanımdan çekilmiştir (15, 54,55). 

KAYNAKLAR

1-Reves JG, Glass PSA, Lubarsky DA. Nonbarbiturade intravenous anesthetics. In:Miller RD. Ed. Anesthesia, 5 th ed. New York:Churchill Livingstone, 1999:228-72.

2-DundeeJW.  Intravenous Anaesthesia-2nd ed.  Hong Kong Longman Group 1988; 160-183.

3-Collins VJ. Principles of anesthesiology:general and regional anesthesia. 3rd ed. Pennsylvania: Lea&Febiger 1993; 651-786.

4-Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK. Clinical Anesthesia. Phladelphia:JP Lippincott, 1989:227-53.

5-Sihle-Vissel M, Scholz M, Cunitz G Transcranial magnetic-evoked potentials under total intravenous anaesthesia and nitrous oxide.

6-Hono H, Hirakawa M, Unruh GK, Kindscher JD, Goto H. Anethetic induction agents, sympathetic nerve activity and barorefleks sensitivity: a study in rabbits comparing thiopental, propofol and etomidate. Acta Med Okayama 2001;55:197-203.

7-Wagner RL, White PF, Kan PG, et al. Inhibition of adrenal steroidogenesis by the anesthetic etomidate. N Engl J Med 1984;310:1415-21.

8-St Pierre M, Dunkel M; Rutherferd A, Hering M. Does etomidate increase postoperative nausea? A double-blind controlled comparison of etomidate in lipid emulsion with propofol for balanced anaesthesia. Eur J Anaesth 2000;85:465-7.

9-Doenicke AW, Roizen MF, Hoernecke R, et al. Solvent for etomidate may cause pain and adverse effects.Br J Anaesth 1999;83:464-6.

10-Ortiz-Gomez JR. Directly effect anaesthetic inducers on the elektromyographic signals of adductor policies. Rev Esp Anesthesiol Rean 2000;47:157-61.

11-Krumholz W, Weidenbusch H, Menges T, et al. The influence of intravenous anaesthetics on the activity of enzymes released from polymorphonuclear leukocytes. Eur J Anaesth 2001;18:151-8.Hilbert G,

12-Gruson D, Vagas F, Valentiono R, et al. Bronchoscopy with bronchoalveolar lavage via the laryngeal mask airway in high-risk hypoxemic immunosuppressed patients. Crit Care Med 2001;29:249-55.

13-Angelini G, Ketzler JT, Coursin DB. Use of propofol and other non-benzodiazepine sedatives in the intensive care unite. Crit Care Clin 2000;17:863-80.

14-Ellenhom MJ. Ellenhorn’s medical toxicology: diagnosis and treatment of human poisoning. 2^nd ed. Pennsylvania: Williams&Wilkins 1997;1166-1233.

15-Aun CST. New i.v. agents. Br J Anaesth 1999;83:29-41.

16-Leuwer M, Haeseler G.İnteraction of phenol derivatives with ion channels. Eur J Anaesth 2002;19:1-8.

17-Friederich P, Benzenberg D, Urban BW. Ketamine and propofol differently inhibit human neuronal K⁺ channels. Eur J Anaesth 2002;18:177-83.

18-Yamazaki M, Nagakawa T, Hatakeyama N, et al. The effects of propofol on neural and endothelial control 0f insitu rat mesenteric vascular smooth muscle transmembrane potentials. Anesth Analg 2002;94:892-7.

19-Kushikata T, Hirota K, Yoshida H, et al. Alpha-2 adrenıreceptor activity affects propofol-induced sleep time. Anesth Analg 2002;201-6. 

20-Irwin MG, Hui TWC, Milne SE, Kenny GNC. Propofol effective concentration 50 and its relationship to bispectral index. Anesthesia 2002;57:242-8.

21-Passot S, Servin F, Allary R, et al.Target-controlled versus manually-controlled infusion of propofol for direct laryngoscopy and bronchoscopy. 22-22-Classen J, Hirsch LJ, Emerson R, Mayer SA. Treatment of refractory status epilepticus with pentobarbital, propofol, or midazolam: A systematic Review. Epilepsia 2002;43:146-153.

23-Gelb AW, Bayona NA, Cechetto DF. Propofol anesthesia compared to awake reduces infarct size in rats. Anestheiology 2002; 96:1183-90.

24-Ishii H, Arai T, Segawa H, et al. Effects of propofol on lactate accumulation and oedema formation in focal cerebral ischaemia in hyperglycamaemiac rats.  Br J Anaesth 1999;83:412-7.

25-Higuchi H, Adachi Y, Arimura S, et al. Oral clonidine premedication reduces the awakening concentration of propofol. Anesth Analg 2002;94:609-14.

26-Kanaya N, Satoh H, Seki s, et al. Propofol anesthesia enhances the pressor response to intravenous ephedrine. Anesth Analg 2002;94:1207-11.

27-Heine J, Jaeger K, Meingaertner N, et al. Effects of different preparations of propofol, diazepam and etomidate on human neutrophils in vitro. Acta Anaesth Scand 2001;45:213-20.

28-Chang H, Tsai SY, Chang Y, et al. Therapeutic concentrations of propofol protects mouse macrophages from nitric oxide-induced cell death and apoptosis. Can J Anesth 2002;49:477-80.

29-Lorenz IH, Kolbitsch C, Flörl CL, et al. Routine handling of propofol prevents contamination as effectively as does strict adherence to the manufacturer’s recommendations. Can J Anesth 2002;49:347-52.

30-Koçak ZÖ, Aydın Ö, Altunkan AA, ve ark. Propofol ve allerjik reaksiyonlar. Anestezi Dergisi 2002;10:45-8.

31-Browne BL, Prys-Roberts C,Wolf AR. Propofol and alfentanyl in children:infusion technique and dose requirement for total iv anaesthesia. Br J Anaesth 1992;69:570-6.

32- Song D, Chung F, Wong J, et al. The assessment of postural stability after ambulatory anesthesia:a comparison of desflurane with propofol. Anesth Analg 2002;94:60-4.

33- Esener Z. Pediatrik Anestezi. Ankara, Hacettepe Taş Kitapçılık Ltd 1995; 135-46.

34-Vangerven M, Hemelrijck J, Wouters P, Vandermeersch E, Van Aken H. Light anesthesia with propofol for pediatric MRI. Anesthesia 1992; 47: 706-7.

35-Aun CS, Sung RY, OMera ME, Short TG, Oh TE. Cardiovascular effects of iv induction in children: comparison between propofol and thiopentone. Br J Anaesth 1993; 70:647-53.

36-Graham MN, Thiessen DB, Mutch AC. Left ventricular systolic and diastolic function is unaltered during propofol infusion in new-born swine. Anesth Analg 1998;86:717-23.

37-Susla GM. Propofol toxicity in critically ill pediatric patients. Show us the proof. Crit Care Med 1998;26: 1959-60.

38-Parke TJ, Stevens JE, Rice ASC, et.al.,  Metabolic acidosis and fatal myocardial failure after propofol infusion in children: Five case reports. BMJ 1992;305:613-6.

39-Strickland RA, Murray MJ. Fatal metabolic acidosis in a pediatric patient receiving an infusion of propofol in the intensive care unit: Is there a relationship? Crit Care Med 1995; 23:405-8.

40-Bray RJ. Propofol infusion syndrome in children. Paed Anaesth 1998;8:491-9

41-Hanna JP, Ramundo ML. Rhabdomyolysis and hypoxia associated with prolonged propofol infusion in children. Neurology 1998;50:301-3.

42-Hatch DJ. Propofol infusion syndrome in children. The Lancet 1999;353:1117-8.

43-Jodka PG, Heard SO. Management of the septic patient in the operating room. In:International anesthesiology clinics:current issoes in anesthesiology. Ed. Maccioli GA. Phladelphia: Lippincott Williams&Wilkins 2000:1-29.

44-Picard P, Trawer MR. Prevention of pain injection with propofol. A quantitative a systemic rewiew. Anesth Analg 2000;90:963-9.

45-Nakane M, Iwama H. A potential mechanism of propofol induced pain on injection based on studies using nafamostat mesilate. Br J Anaesth 1999;83:397-404.

46-Memiş D, Turan A, Karamanlıoğlu M, et al. The prevention of propofol injection pain by tramadol or ondansetron. Eur J Anaesth 2002; 19:47-51.

47-Turan A, karamanlıoğlu B, Memiş D, et al. Transdermal nitroglisrin kullanılan hastalarda propofol enjeksiyon ağrısının önlenmesi. Türk Anest Rean Cem mecmuası 2002;30:152-55.

48-Yull DN, Barkshire KF,  dexter T. Pretrearment with ketorolacc and venous occlusion to reduce pain on injection of propofol. Anaesthesia 2000;55:285-87.

49-Sineyd JR, Tsubokowa T, Andrews CJH, et al. First administration  to man of ORG’%+^%, a new intravenous anesthetic agent. Anesthesiology 2000;93:A749.

50-Anderson A, Belelli D, Bennett DJ, et al. Alpha-amino acid phenolic ester derivatives: novel water-soluble general anesthetic agents which allosterically modulate GABA(A) receptors. J med Chem 2001;44:3582-91.

51-Venn RM, Grounds RM. Comparison between dexmedetomidine and propofol for sedation in the intensive care unite: patient and clinician perceptions. Br J Anaesth 2001;82:684-90.

52-Jalonene J, Hynynen M, Kuitunen A, et al. Dexmedetomidine as an anesthetic adjunct in coronary artery bypass grafting. Anesthesiology 1997;86:331-45.

53-Talke P, Jain U, Leung J, et al. Effects of perioperative dexmedetomidine infusion in patients undergoing vascular surgery. Anesthesiology 1995;82:620-35

54-Norberg L, Backström T, Wahlström G. Anaesthetic effects of pregnanolone in combination with allopregnanolone, thiopental, hexobarbital and flurazepam:an EEG study in the rat. Br J Anaesth 1999;82:731-7.

55-Tang J, Qi J, White P, et al. Eltnolone as an alternative to propofol for ambulatory ansthesia. Anesth Analg 1997;85:801-7.