Doç.Dr.Berrin Günaydın

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Anesteziyoloji Anabilim Dalı

I. NÖROLEPTİKLER

İlk kez 1959’da Delay bilinç kaybı olmadan spinal ve santral refleksler sağlamken, davranışlarda ilaçların neden olduğu değişiklik sonucu spontan hareketlerde bilinçli bir supresyon ve sakinlik halini nörolepsis olarak tanımlamıştır .

Nöroleptiklerin etki mekanizması

Nöroleptikler, beyinde bazı sinapslarda dopamin reseptörlerini bloke ederek stimülatör olan dopaminerjik iletimi bloke ederken, inhibitör gama amino bütirik asitin (GABA) etkilerini artırırlar. Dopaminin blokajı sonucu antiemetik etki ve ektrapiramidal yan etkiler ortaya çıkar. Nöroleptiklerin ayrıca kolinerjik, a-adrenerjik, serotonerjik, ve histaminerjik etkileri de vardır.

Nöroleptiklerin sınıflandırılması

1.     Butirofenonlar (aynı zamanda antipsikotikler)  

         a. Droperidol   b. Haloperidol

2.     Fenotiazin Türevleri

        a.  Klorpromazin  b. Flufenazin   c. Trimeprazin

1. a. Droperidol

Aynı zamanda güçlü bir antiemetik olan droperidol lokalize olarak kemoreseptör triger zonu etkiler. Yüksek dozları ektrapiramidal yan etkilere neden olur. Hızlı intravenöz (iv) enjeksiyonla a-adrenerjik blokaja bağlı vazodilatasyon sonucu hipotansiyon gözlenirken, oral ve intramüsküler (im) uygulamada gözlenmez. Diğer merkezi sinir sistemi (MSS) depresanlarının etkilerini artırır.

İntravenöz uygulamadan 3-10 dk.sonra etkisi başlar, haloperidolden hızlıdır. Etki süresi 12 saati geçer. Hepatik metabolizmaya uğrar, ortalama %10’u idrarla değişmeden atılır.

Endikasyonları, dozaj ve uygulama

Premedikasyon amacıyla operasyondan 1 saat önce 5-10 mg im uygulanır. Sedasyonla anesteziklerin etkisini potansiye ederek derlenmeyi geciktirir.

Aşırı sedasyon olmadan 2.5 mg iv antiemetik olarak kullanılır.

Nörolept analjezi veya anestezi: amacıyla intravenöz olarak bir nöroleptik ilaçla bir opioidin kombinasyonu şeklinde uygulanır. Sıklıkla opioid olarak fentanil bazen de alternatifleri (sufentanil ve alfentanil) kullanılırken, nöroleptik olarak da droperidol seçilir. Endoskopi, radyolojik girişimler ve yanık pansumanlarının değiştirilmesi gibi ameliyathane dışında bilinç kaybı olmadan analjezi ve amnezi yani nörolept analjezi oluşturmak amacıyla kullanılır. Nörolept analjezi oksijen-azot protoksit eklenmesiyle bilinç kaybı da oluşturulursa nörolept anestezi adını alır.

Nöroleptik komponent olarak genellikle motor aktivitede ve anksiyetede azalma, çevreye karşı ilgisizlik ve sakin bir durum yani uyku olmadan hastaların emirlere uydukları nörolepsis hali oluşturan butirofenon türevi droperidol kullanılır.. Droperidol ve opioid tek tek kullanıldıkları gibi karışım halinde de kullanılabilir. Örneğin; Innovar (0.05mg fentanil sitrat ve 2.5 mg droperidol).

Droperidolün a-adrenerjik blok etkisi orta derecede hipotansiyon gözlenirken, serebral kan akımı ve metabolizma ise etkilenmez.

Droperidolün etki süresi uzun (3-6 saat), fentanilin analjezik etkisi ise sadece 30 dk. Nörolept anestezi indüksiyonundan sonra fentanil 1 mg kg^-1 gibi ek dozlar 20 dk aralıklarla verilir (kalp hızı ve kan basıncının artması, terleme ve ekstremitelerde hareket). Bilinç azot protoksiti kestikten sonra hızla geri döner. Hastalar ağrısızdır, uyandırılabilirler. %5-10 bulantı kusma olabilir. Konfüzyon ve mental depresyon belirgindir. Solunum depresyonu postoperatif döneme dek devam edebilir (3-4 saat). Opioid antagonisti naloksanla bu etki geri çevrilebilir. Droperidolün bağlı ektrapiramidal kas hareketleri (%1), anestezi bittikten 12 saat sonraya dek devam edebilir. Bu hareketler atropin ya da benztropinle kontrol edilebilir. Parkinsonda nörolept analjezi kullanılmamalıdır.

Nörolept analjezi ve anestezi güvenli ve basit uygulamalardır ancak indüksiyonları yavaştır. Hipovolemi yoksa ve postür değişikliği yapılmayacaksa dolaşım üzerine etkileri minimaldir. Öngörülen bir solunum depresyonu vardır. Yaşlılarda, düşkün ve debil hastalarda tercih edilir.

1. b. Haloperidol

Droperidolden daha uzun etkilidir, 24 saat sürebilir. Alfa adrenerjik blok yapmadığından iv uygulamadan sonra kan basıncı düşmez. Antiemetik etkisi güçlü ve ekstrapiramidal yan etki insidansı yüksektir. Nöroleptik malign sendroma neden olduğu bildirilmiştir. Karaciğerde metabolize edilir, feçeste ve idrarda metabolitlere rastlanır.

Endikasyonları, dozaj ve uygulama

Sepsis veya hipoksiye bağlı konfüzyon hariç ajite hastalarda kısa süreli akut müdahalede, psikiyatride deliryum, halüsinasyon, paranoya, mani gibi psikomotor manifestasyonlarda  oral 1.5 – 3 mg/gün 2 veya 3 kez ya da 2-5 mg iv/im kullanılabilir. Premedikasyon amacıyla operasyondan 1-8 saat önce 5 mg im ve nörolept analjezide analjezik uygulamadan önce iv 2.5- 5 mg kullanılabilir.

Önlemler

Bazal ganglion lezyonu olanlarda ve yüksek doz kullanılan normal bireylerde ekstrapiramidal belirtiler oluşabilir. Antiparkinson ilaçlarla düzeltilebilir.

2. Fenotiazinler

a. Klorpromazin

Haloperidol gibi akut konfüze hastalarda kullanılabilir. Belirgin sedatif etkileri nedeniyle anesteziklerin etkilerini güçlendirir. Hafif antikolinerjik etkisinden ötürü ektrapiramidal etkiler daha ılımlıdır. a-adrenerjik blokaj  vazodilatasyon sonucu hipotansiyona neden olur. Santral ısı kontrol mekanizmaları etkilenir, titreme cevabı azalır. Nöroleptik malign sendrom bildirilmiştir.

Endikasyonları, dozaj ve uygulama

Premedikasyonda ve minör girişimlerde anksiyeteyi azaltmak için kullanılır. Litik kokteyli (20 ml distile su içinde 50 mg klorpromazin, 50 mg prometazin ve 100 mg petidin) oluşturan ilaçlardan biridir ve yavaş iv uygulama önerilir.

Psikiyatride, tedaviye yanıt vermeyen şiddetli kusmalarda, hıçkırıkta, dayanılmayan ağrılarda narkotiklerle birlikte kullanılır.

Klorpromazin oral, im ve iv kullanılır. Ağızdan uygulamada etkisi ortalama 3 saatte başlar. Ajitasyon tedavisinde 25 mg im / iv kullanılması önerirlir.

Önlemler

Klorpromazin; sedatif, hipnotik ve anesteziklerle ve kan basıncını düşüren ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalı. Alfa adrenoseptör blok gücü sırasıyla droperidol, triflupromazin, klorpromazin, flufenazin ve haloperidol, klozapin ve pimozit şeklindedir.  Şoktaki hastalarda kullanımı tehlikelidir. Karaciğer hastalığında, lökopeni ya da kemik iliği depresyonu eğilimi olanlarda yüksek dozlar ve uzun süreli kullanılmamalıdır.

Ayaktan gelen hastalarda postural hipotansiyon ya da baş dönmesi olabileceğinden herhangi bir araç kullanmaması önerilmelidir. Tek başına kullanıldığında yüksek dozlar daha iyi tolere edilmektedir. Eğer diğer depresanlarla birlikte kullanıma bağlı dolaşım kollapsı oluşursa semptomatik tedavi yapılmalıdır.   

b. Flufenazin

Farmakolojik olarak bir piperazin fenotiazin olduğundan fenotiazinlere benzer etkiler gösterir. Antiemetik etki gücü ve süresi klorpromazinden daha  fazladır.

Endikasyonları, dozaj ve uygulama

Flufenazin hidroklorid postoperatif bulantıyı önlemek için ağızdan günde 1 ya da 2 kez 1 mg, postoperatif kusma tedavisinde ise operasyon bitmeden 45 dk önce 5 mg im kullanılması önerilir. Şizofrenik hastalarda ise  im 12.5-25 mg flufenazin enantat veya dekonat 2-3 haftalık idame sağlar.

Önlemler

Parkinson benzeri durumlar ve akut distonik reaksiyonlara rastlanır. Uzun süreli tedavide tardif diskinezi gelişebilir.

c. Trimeprazin

Farmakolojik etkileri prometazinle klorpromazin arasında yeralır. Antihistaminik etkisi prometazinden fazla, antiemetik etki dahil santral etkileri klorpormazine benzer. Antiadrenerjik etkisi nedeniyle kan basıncı orta derecede deprese olabilir. Güçlü antispazmodik etkileri de vardır. Antipruritik ve sedatif olarak dermatolojide kullanılan oral günlük toplam doz 10-40 mg’dır. Özellikle çocuklarda 6 mg/ml içeren şuruplar operasyondan 1-2 saat önce 1-2 mg/kg dozda premedikasyonda kullanılabilir. 

II. HİPNOTİK VE SEDATİFLER

Sedasyon; stres yanıtın azaltılması yani anksiyoliz oluşmasıdır. Sedatifler (anksiyolitikler) anksiyeteyi azaltır, sakinleştirir ve heyecanı yatıştırırken, motor ve  mental  fonksiyonlarda belirgin bir azalmaya neden olmazlar, ancak artan dozlarda MSS depresyonunu  artırır, halsizlik ve uyku hali yani hipnotik etki oluştururlar.

İdeal bir  sedatif ajanın etkisi hızlı başlamalı, efektif ve yeterli sedasyon sağlarken, kesildikten sonra derlenmesi hızlı ve uygulaması kolay olmalı, ilaç birikimine neden olmamalı, advers  etkileri ve diğer ilaçlarla etkileşimi minimal ve ucuz  olmalıdır.

Sedatif-Hipnotiklerin Sınıflandırılması

1.      Benzodiazepinler

2.     Barbitüratlar

3.     Barbitürat benzeri sedatif-hipnotikler

4.     5-hidroksitriptamin (serotonin) reseptör antagonistleri

1.BENZODİAZEPİNLER

Benzodiazepinler (BDZ), nöral transmisyonda inhibitör rol oynayan GABA etkilerini arttırırlar. MSS’de yaygın olarak bulunan nöronlardan snaptik aralığa GABA serbestleştiğinde, postsnaptik membranda glikoprotein yapısında sinaptik geçişi inhibe eden reseptörlerin aktive olmasıyla ve reseptör proteinindeki konformasyonel değişiklik sonucu Cl iyonlarına karşı geçirgenlik ve postsnaptik hücrelere iyon girişinin artmasına, hücrelerin hiperpolarizasyonuna ve eksitatör sitimuluslara karşı daha az reaksiyon verilmesine neden olurlar. GABA-erjik snaptik fonksiyonun depresyonu ise hipereksitasyon, konvülsiyon ve ölümle sonuçlanır.

Farmokokinetik

Tüm BDZ’ler  lipofiliktirler, bolus iv dozu takiben hızla kan beyin bariyerini geçerrler. Diazepam ve midazolam gibi daha fazla lipofilik olanlar, lorazepam, ve klordiazepoksit gibi daha az lipofilik olanlardan daha hızlı etki ederler. Sedasyon ve anksiyoliz çabuk başlarsa da, hipnotik etki diğer iv indüksiyon ajanlarından farklı olarak bir kol-beyin dolaşım süresi içinde olmaz. Beyinde ve beyin omurilik sıvısında (BOS) birikme gözlenmez, plazma ve BOS’deki yarılanma ömrü aynıdır, tekrar dağılım (redistrübisyon) ve hepatik metabolizma BOS’den eliminasyonu etkiler. Etki süresi grup üyeleri arasında farklıdır; diazepamın uyku oluşturma etkisi hızla sonlandığı halde yarılanma ömrü 20-60 saattir. Bütün BDZ’ler plazma albuminine ortalama %40 oranında bağlanır. Renal ve hepatik hastalığı olanlarda, malnütrisyonda, hipoalbüminemide ilacın serbest fraksiyonu artacağından klinik etki artar bu nedenle bu durumlarda ilaç dozunun azaltılması gerekir. İntravenöz uygulamayı takiben önce damardan zengin beyin, karaciğer, böbrekler ve kalbe (santral kompartmana), daha sonra kas ve yağ dokusuna (periferik kompartmana) dağılır. Eliminasyon hepatik biyotransformasyona bağlıdır. Gastrointestinal yolla ve safra ile atılım sonucu, ince barsaklardan tekrar emilerek, ilk enjeksiyondan 4-6 saat sonra ikinci bir pik etki oluşur ve tekrar sedasyon gelişebilir. Hepatik biyotransfomasyon iki fazda oluşur. Oksidasyon (Faz I) endoplazmik retikulumda P-450 ile, glukronid konjugasyon (Faz II) sitoplazmada gerçekleşir. Faz I reaksiyonları; yaş, karaciğer hastalığı ve ilaçlardan (simetidin, östrojen) etkilenir.

Midazolam gibi yüksek ekstraksiyon hızı olanlar hepatik kan akımı değişikliklerinden daha çok etkilenirler. Metabolitlerin hipnotik aktivitesi olması, desmetildiazepam da olduğu gibi uzun süren tedavilerde önemlidir. Birikim ve yavaş eliminasyon yaşlılarda uzun süren sersemliğe sebep olur. Böbrek ve karaciğer fonksiyonlarını bozmazlar, tek doz BDZ enzim indüksiyonu yapmaz.

Farmakodinamik

Benzodiazepinler MSS’de; serebral kortekste çok yoğun olup, daha az limbik yapı, serebellar korteks, talamus ve hipotalamusta, en az da beyin sapı ve spinal korddaki reseptör bölgelerini etkilerler. Beyaz cevher ise BDZ bağlanma bölgesi içermez. BDZ’ler GABA salgılayan internöronların inhibitör etkisini potansiyalize ederler. İyon kanallarında protein kompleksi şeklinde bulunan GABA reseptörlerinden GABA-A alt tipi BDZ, alkol ve barbütüratlar için bağlanma bölgeleri içerir. GABA-A reseptörleriyle birleşen klor kanalları 5 alt birimden ibarettir. BDZ reseptörleri muhtemelen alfa alt birimde yer alır. Üç BDZ reseptörü belirlenmiştir; BDZ-1 sedatif-hipnotik, BDZ-2 antikonvulsan ve BDZ-3 ise GABA-A klor kanal kompleksiyle ilgisi yoktur, beyinde daha  periferde yer alırlar ve sedatif  etkisi yoktur. Santral BDZ reseptörlerinde agonist etki direkt olarak klor kanallarını etkilemez, GABA’ya cevabı arttırır. Bu da BDZ’lerin yüksek terapötik indeksini açıklar, aktiviteleri GABA’nın maksimum cevabıyla sınırlıdır. GABA-BDZ reseptör kompleksine bağlanabilen BDZ olmayan barbitüratlar, zolpidem ve zopiclone gibi birçok başka sedatif ilaç bilinmektedir; .

Nörolojik etkileri

Merkezi sinir sisteminde doz bağımlı depresyon yapar, seçilen doza ve preperata bağlı olarak günlük sedasyondan, genel anesteziye kadar farklı etki oluştururlar. BDZ’ler düşük dozlarda, anksiyolitik ve antikonvülsandır. Plazma konsatrasyonu arttıkca sedatif ve amneik etki oluşur. Uzun kullanımdan sonra tolerans gelişir, alkol ile çapraz tolerans vardır. Aminofilin antagonist etki gösterir. İntravenöz verildiklerinde anterograt amnezi yaparlar; 10 mg diazepam ya da 5 mg midazolam kısa fakat, çok yoğun amnezi oluştururlar, lorazepamın amnestik etkisi daha geç sonlanır. Amnestik etki hoş olmayan girişimlerin hatırlanmasını önlediğinden önemli olup, en belirgin midazolamla gözlenir. Oral ve im uygulamalarda amnezi belirgin değildir.

Tüm BDZ’ler antikonvulsan etkiye sahiptirler, farklılık ilacın farklı BDZ reseptörlerine afinitesine bağlıdır.

Hipnotik etki, en çok gece uykusuzluklarının tedavisinde klinik olarak kullanılır, etkili dozlarda REM uyku dönemini kısaltır ve yavaş dalga uyku dönemini uzatır. Uzun kullanımda tolerans ve bağımlılık söz konusudur.

Anestezi indüksiyonu; diazepam, midazolam ve flunitrazepam anestezi indüksiyonunda kullanılırlar, kardiovasküler stabilite sağlamaları avantajsa da, etkilerinin geç başlaması ve uzun sürmesi dezavantajdır.

Kardiovasküler sistem

Kardiyovasküler sistemde (KVS) depresyon oluşturmaz, ancak sistemik vasküler resistansda düşme ve periferik vazodilatasyon sonucu kardiak debide hafif düşme olur. Postural hipotansiyon gelişebilir. Oksijen ihtiyacı düşerken, koroner kan akımı azalır, hafif bir vazodilatatör etki görülebilir. Anksiyolitik ve amnezik özellikleri nedeniyle kardioversiyon da sedasyon için kullanılır

Solunum sistemi

Normal terapötik dozlarda oral kullanımda solunum depresyonu yapmaz, ancak yaşlılarda uyku sırasında hava yolu obstrüksiyonu gelişebilir. İntravenöz uygulamada opioid eklenmesi, enjeksiyon hızı, hastanın fizik durumu gibi nedenler solunum depresyonunu geliştirebilir. Tidal volümdeki hafif düşme, solunum hızı artırılarak kompanze edilir, karbondiokside cevap ihmal edilecek kadar az  değişir. Midazolamla iv sedasyon sırasında hastaların oksijen desteğine ve yakın gözleme ihtiyaçları olabilir.

a) Diazepam

Kimyasal yapısı: 7-chloro- 1,3  dihydro-1 methyl-5-phenyl 2H-1,4 benzodiazepin-2-one

Renksiz, kristal bazdır, suda çözülmez, lipid veya organik çözücülerde erir, mol ağırlığı 285 dir, plazma proteinlerine % 98 bağlanır. Diazepamın 5 mg/ml ampulleri pH’sı 6.4-6.9 arasında değişen visköz bir sıvı içinde bulunur. İntravenöz  enjeksiyon sıklıkla 7-10 gün içinde enjeksiyon yerinde tromboflebite neden olur. Desmetildiazepam ve oksizepam metabolitlerinin hipnotik etkisi vardır. Hatta desmetildiazepamın etkisi diazepamdan daha uzundur ve birikir.

Sedatif, hipnotik özellikleri yanısıra antikonvülzan ve kas gevşetici etkisi önemlidir. Solunum depresyonu yapmaksızın sorunsuz indüksiyon sağlar, ancak enjeksiyonu ağrılıdır. İntravenöz kullanımda doza bağlı anterograt amnezi yapar. Plasentadan geçer.

Yan etkileri

Uyuşukluk, yorgunluk ve sarhoşluk hissi, bazen görme bozukluğu, baş ağrısı, konuşma bozukluğu, bellek bozukluğu ve agresif davranış şekli oluşturabilir. Fizyolojik bağımlılık, yoksunluk sendromu yapar.

İndüksiyon için 0.3 mg/kg önerilmektedir.10 mg/ 2 ml lik ampülleri vardır.

b) Midazolam

İmidazol halkası içeren imidazo benzodiazepin türevidir. 1976’da Fryer ve Walser tarafından sentezlenmiştir.

Kimyasal yapısı:

8-chloro-6(2-fluorophenyl)-1-methyl-4H-imidazo(1,5-a) (1,4) benzodiazepin hidroklorid.

Suda çözülür, tuz halinde hazırlanmıştır, etkisi kısadır. Suda çözülür olmasına rağmen, çözünürlüğü pH’ya bağlıdır. Plazma pH’sında diazepam halkası kapalı olup lipidde çözünürlük artar. Asit pH’da (4) halka açık olup suda çözünürlük bozulur. Asidik  solüsyonlarla karıştırılmamalıdır.

Ticari şekli: Dormicum, Hypnovel, Versed adları ile piyasada bulunur. 5 mg/ml, 5 mg / 5 ml, 15 mg / 3 ml ve 50 mg / 10 ml olarak bulunur. Çeşitli solüsyonlar (serum fizyolojik, dekstroz, Ringer laktat) karıştırışabilir. İntravenöz veya infüzyon şeklinde uygulamalarda 1 mg / ml olacak şekilde sulandırılarak hazırlanmalıdır.

Farmokokinetik

Diazepamın yüksek lipid çözülürlüğü, midazolamda serbest fraksiyon artışıyla kompanze olmuştur. Bu iki ilacın benzer dağılım volümü ve etki başlangıcını açıklar. Başlangıç redistrübisyonu (T_{1/2 a}) midazolamda kısa olup hızlı derlenmeyi sağlar. Kan-beyin bariyerini hızla geçerek 30-100 sn içinde etkisi başlar, 3 dk içinde maksimum etkiye ulaşır. İntramüsküler uygulandığında ilk etki 5 dk’da, maksimum etki 20-30 dk’da oluşur. Diazepamdan 10 defa hızlı klirense sahip olduğundan, eliminasyon yarı ömrü de belirgin olarak kısadır (1.5-3 saat). Hepatik biyotransformasyonla yıkılır, metaboliti a-hidroksimidazolamın yarı ömrü 1 saattir, glukronik asitle hızla konjuge olur. İdrarla 24 saat içinde a-hidroksimidazolam olarak atılır. Diğer iki metaboliti idrarla çok az atılır. Plazma klirensi 5.8-9.0 ml/dk/kg dır. Eliminasyon yarı ömrü 2-2.4 saat olup yaşlı ve obezlerde uzar.

Klinik özellikler

Sedatif-hipnotik, anksiyolitik ve antikonvülzan özelliklere sahiptir. Anterograt amnezi yapar, kas gevşetici etkisi vardır. Histamin salıverilmesine yol açmaz, venöz irritasyon yapmaz, im enjeksiyonu ağrılı değildir. Hafif solunum depresyonu oluşturabilir.

0.075 mg/kg iv dozu CO₂ cevap eğrisinde hafif depresyon yapar. Periferik dirençte ve kan basıncında hafif düşme yapar. Plasental bariyeri çok az geçer, gebelerde kullanılabilir. Teratojenik veya karsinojenik etkisi bildirilmemiştir. Kafa içi basıncını düşürür.

Klinik  Kullanımı

Sedasyon

Premedikasyonda 0.07-0.08 mg/kg kullanılır. Endoskopi sırasında bilinçli sedasyon için iv 0.07-0.1 mg/kg önerilir. Yoğun bakımda 0.03-0.2 mg/kg/st devamlı infüzyon şeklinde verilir.

Anestezi indüksiyonu

İndüksiyonda geniş kişisel doz aralığı vardır, özellikle yaş ve birlikte kullanılan ilaçlar kesin doz önerilmesini zorlaştırır. Midazolamın 0.2-0.3 mg/kg dozlarıyla indüksiyon 4-5 mg/kg tiyopentalden daha yavaştır. Premedikasyonda veya indüksiyon başlangıcında genellikle opioid kullanılması tavsiye edilir, bunu takiben gittikçe artan dozlar hasta izlenerek verilir, emirlere cevap verememe indüksiyon sonu olarak kabul edilmelidir. Kirpik refleksi takibi daha büyük doz kullanımına yol açar, yine de endotrakeal entübasyondan önce kontrol edilmelidir.. 0.5 mg/kg’dan daha fazla iv bolus doz tavsiye edilmez, yaşlı ve yüksek riskli olgularda total doz 2-3 mg’ı geçmemelidir. Laringoskopiye kardiovasküler cevabı azaltır. Benzodiazepinlerin diğer indüksiyon ajanlarında olduğu gibi derin biliçsizlik oluşturmama özellikleri kısa girişimlerde tek başına kullanımlarını kısıtlar, benzodiazepinler eğer ağrılı uyaran oluşacaksa bir opioidle ,nitrozoksit veya inhalasyon anesteziği ile kombine edilmelidir.

 Anestezi idamesi

Tekrarlanan bolus doz uygulaması kısa işlemler için  uygulanabilirse de, infüzyon teknikleri  tercih edilmelidir. Hedef plazma düzeyi 300 ng/ml olacak şekilde infüzyon hızı; 0.25 mg/kg bolus enjeksiyonu takiben, 0.165 mg/kg/st ilk 15 dk, 0.125 mg/kg idame olarak ayarlanır. Kişisel farklılıklar veya cerrahi uyaranın şiddeti nedeniyle ihtiyaç belirdiğinde ilave olarak 2.5-5 mg bolus doz geçici olarak hipnotik derinliği arttırır.

Midazolam opioid veya ketamin ile kombine edilmelidir, rejyonal  anestezi sırasında tek başına kullanılabilir. Midazolam anestezisinden iyileşme kısmen kullanılan doza kısmen de veriliş süresine bağlıdır. Plazma konsantrasyonu 200 ng/ml olduğunda hasta uyarılabilir, uyanık olması için plazma konsantrasyonunun 75 ng/ml olması gerekir. Uzun süre infüze edildiğinde en önemli dezavantajı derlenmenin uzamasıdır. Cerrahi sonuna doğru dozun azaltılması veya flumazenil kullanılması çözüm olabilir. Midazolam, opioid ve nitroz oksitle kombine edilerek 0.1 mg/kg dozda uygulandığında malign hipertermi şüpheli hastaların major cerrahisinde başarıyla kullanılabilir. Rejyonel anestezi sırasında titre edilen bolus dozu takiben 0.05-0.2 mg/kg/st infüzyon verilebilir, beraberinde oksijen verilmelidir.

c) Flunitrazepam

Diazepamdan on kez güçlü bir ajandır, organik çözücülerde erir, etkisi çabuk başlar ancak uzun sürer. Plazma proteinlerine % 80 oranında bağlanır. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 25 saattir. Metabolitleri inaktiftir. % 80-90 idrarla, % 10 feçesle atılır. Tolarans çok yüksek olup, toksik etkisi yoktur. Güçlü anterograt amnezi yapar. Anestezide hipnotik veya sedatif olarak kullanılır. Premedikasyon ve anestezi indüksiyonunda  0.015-0.030 mg/kg dozlarında im/iv kullanılır. Solunum sistemi ve kardiovasküler sistem üzerine etkisi minimaldir. 2 mg’lık tabletleri ve 2 mg/ml ampulleri vardır.

d) Lorazepam

Yarı ömrü uzun, glukronidasyonla inaktif bir metabolite metabolize olur (diazepam gibi oksidasyonla metabolize olanlara göre üstünlük gösterir). Hepatik disfonksiyonda oksidasyon glukronidasyondan daha çok etkileneceği için lorazepam tercih edilir.

Preparatları: 0.5, 1, 2 mg tb. ve 2 ve 4 mg/ml parenteral formları vardır.

Doz: 0.03-0.0.0 mg /kg bolus ya da  2-4 mg /4-6 saat

İlaç etkileşmeleri

Diğer BDZ’lerin aksine simetidinle etkileşmez, narkotik analjezikler ve antikonvülzanlarla aditif etki  gösterir.

Doz bağımlı advers etkileri

Sedasyon, yorgunluk, sersemlik, letarji, başdönmesi, ataksi, kas güçsüzlüğü, mental fonksiyonlarda bozulma

Flumazenil

Kimyasal Yapısı: Ethyl-8.fluoro-5,6 dihydro-5 methyl-6-oxo-4 H imidazo (1,5-a)-(1,4) benzodiazepin-3-carboxylate.

Ticari adı Anexate, suda çözünür, 1 mg/10 ml lik ampullerde bulunur.

Klinik dozlarda saf kompetetif BDZ antagonistidir. BDZ reseptörlerine reversibl bağlanır, intrinsik aktivitesi yoktur. Bu ilaç BDZ agonistlerinin tedavide daha rahat kullanımını artırmıştır. Halotan anestezisinden derlenmeyi hızlandırırsa da, mekanizması tam olarak bilinmemektedir.

Farmokokinetik. iv uygulamayı takiben 5-8 dk’da beyinde maksimum konsantrasyona ulaşır, hızla redistiribüsyona uğrar. Albümine %50 bağlanır, karaciğerde metabolize olur, çok az miktarı değişmeden atılır. Yarılanma ömrü 1 saatten azdır ve 700 ml/dk yüksek klirense sahiptir.

Kullanılış şekli parenteraldir. İntravenöz olarak 0.2 mg bolus dozu takiben hasta cevabı izlenerek 0.1-0.2 mg tekrarlanan dozlar titre edilerek 1 dk aralıklarla verilir, toplam 1 mg üstüne çıkılmaması önerilir.

Klinik kullanımı

Benzodiazepinlere bağlı sedasyonu gerektiğinde kaldırmak için kullanılır (aşırı doz, ventilatörden ayırma, ayaktan hasta gibi). Yüksek dozlarda bile iyi tolere edilir, daha uzun etki için infüzyon şeklinde verilebilir. Standart bolus doz 0.005-0.01 mg/kg dır, 0.1-0.2 mg ilave dozlar 1 dk aralıklarla tekrarlanabilir, maksimum 1 mg üzerine çıkılmaması önerilir. Midazolamla yarılanma ömrü benzer olduğundan tekrar sedasyon (resedasyon) beklenmez, fakat diğer BDZ’lerle 100-400 mg/st infüzyon uygundur. Karaciğer yetmezliğine bağlı ensefalopatide koma, kısmen flumazenil ile kaldırılabilir.

Bazı hastalarda bulantı veya geçici ajitasyon gib önemsiz yan etkiler gözlenebilir. Flumazenil kapalı kafa hasarı olanlarda kafa içi basınç artabileceğinden kullanılmamalıdır. Uzun süre BDZ kullananlarda veya bağımlılarda, şiddetli yoksunluk sendromu oluşturabilir.

KAYNAKLAR

1.    Dundee JW. Pharmacology of intravenous anaesthetics and hypnotics. In: Nunn JF,, Utting JE, Brown BR (eds), General Anaesthesia, 5^th edition, Butterworth and Co. Ltd., Cornwall, pp 115-134, 1989.

2.   Fee JPH. Sedative Drugs. In: Anaesthetic Physiology  and Pharmacology, McCaugghey W, Clarke RSJ, Fee JPH,  Wallace WFM (eds), Churchill Livingston, New York, pp 191-206, 1997.

3.   Gillman AG, Rall TW, Nies AS, Taylor P. Goodman & Gillman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 8^th edition.McGraw-Hill Intenational Inc., 1991.

4.   Katzung BG (Çeviri:Özüner Z, Süzer Ö). Temel ve Klinik Farmakoloji, 6.baskı, Barış Kitabevi, Ankara, 1995.

5.   Kayaalp SO. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, Taş Kitabevi, Ankara, s 934-954, 1998.

6.   Lamb JM. Sedatives and Anticonvulsants. In: Aitkenhead AR, Rowbotham DJ, Smith G (eds). Textbook of Anaesthesia, 4^th edition, Harcourt Publishers Ltd., pp 195, 2001.

7.   Nilsson A. Benzodiazepins and their reversal. In: Monographs in Anesthesiology Total Intravenous Anesthesia, Kay B (ed), 21^st edition, Elsevier, Amsterdam, pp 57-80, 1991..        

8.   Onur R. Sedatif-Hipnotikler ve Alkoller. In:Bökesoy, Çakıcı İ, Melli M (eds). Farmakoloji Ders Kitabı, Gazi Kitabevi, Ankara, s 261-4, 2000.

9.   Vickers MD, Morgan M, Spencer PSJ. Drugs in Anaesthetic Practice. 7^th edition. Butterworth-Heinemann Ltd., 1991, 75-100.