İVEDİ  GİRİŞİM VE YOĞUN BAKIM KOŞULLARI GEREKTİREN İMMUN KÖKENLİ NÖROLOJİK HASTALIKLAR

Prof.Dr.Egemen İDİMAN

Bu grup hastalıklar içerisinde ilk üç sırayı; Miyastenia Gravis (MG), Guillain_Barre-Strohl (GBS) Sendromu ve İnflamatuar Miyopati (İM)’ler almaktadır.                     

•  OTOİMMUN MİYASTENİA GRAVİS:

Otoimmun MG  istemli kasların anormal yorgunluğu ve güçsüzlüğü ile karakterize bir nöromüsküler bileşke (NMB) hastalığıdır. Hastalık 1677 de Thomas Willis tarafından tanımlanmış, 1973 de Simpson tarafından öne sürülen, 1977 de Patrick ve Lindstrom, Engel ve Toyka’nın bağımsız çalışmaları ile netlik kazanan immunopatogenezi, günümüzdeki immun tedaviler için gerekli zemini oluşturmuştur. MG, 6-11/1 000 000 sıklıkla görülür. Kadınlarda  3. on yılda, erkeklerde 6-7  on yılda artış gösterir. Günümüzün gelişmiş teknolojik donanımlı  yoğun bakım ünitelerinde ölüm oranı 1/ 100 000’ e düşmüştür.

 Miyastenia Gravisli hastada kas yorgunluğu ve güçsüzlük  günün ilerleyen saatlerinde artar. Menstürel dönem, viral enfeksiyonlar ve emosyonel stress tabloyu kötüleştirir. Başlangıçta  % 50 dolayında görülen ekstraoküler kas tutuluşu giderek % 90’a ulaşır. Proksimal kas tutuluşu distalden belirgindir. Kraniyal sinirler tarafından innerve edilen kaslar, servikal ,pektoral ve kalça fleksorları etkilenir. Refleksler normal ya da canlıdır. Semptomlar dalgalanma gösterir. Değişik dönemlerde, uzun ve tam düzelmeler oluşur. İlerleyen olgularda okuler tutuluş fasiyal ve bulber kaslara yayılır. Gövde ve ekstemite kasları tutulur. %40-50 olgu da başlangıç bulguları ekstraokuler tutululuşa bağlı diplopi ve blefaroptoz olmakla birlikte,bu olguların yalnızca %15’i okular kaslara sınırlı kalır. Olguların %90’ı ilk yılın sonunda generalize olur. %70 olguda tımusta lenfoproliferatif hiperplazi, %15 olguda timoma saptanır. %25 olguda diğer otoimmun hastalıkar eşlik eder. Gerek miyastenık gerekse kolinerjik kriz tabloları ciddi ve ölümcüldür. Osserman ve Genkins 1977 de klinik tabloyu; 1:okuler, 2A:hafif generalize  tutuluş, 2B orta ya da ağır generalize tutuluş, 3:akut fulminan MG, 4:geç şiddetli form olarak sınıflandırmıştır. Bu sınıflama bugün için de önemini korumaktadır. Tanıda edrofonium testi, EMG, AchR antikorları, mediasten tomografisi önem taşır. AchR antikorları şiddetli generalize olguların %100’ünde, hafif generalize olguların %80’inde, oküler formların  %50’sinde saptanır. Ayrıca çizgili kas elemanlarına karşı antikorlar ve diğer dokulara karşı antikorlar saptanabilir.Çizgili kas antikorları timomalı olguların %84’ ünde pozitiftir. Seronegatif MG lilerin bir kısmında ise anti Musk antikorları saptanır. Bu antikorların patogenezde rolü ve anlamı bilinmemektedir.

-Otoimmun myastenia gravis, patogenezi çok iyi bilinen bir hastalıktır ve  insanda antikor aracılı otoimmun hastalıklar için iyi bir model olarak kabul edilmektedir.Eksperimental otoimmun myasteni gravis (EMG) ile büyük benzerlikler gösterir.Otoimmun atağın hedefi postsinaptik membranda lokalize AchR’dir AchR, ligand kapılı iyon kanalı olarak görev yapan bir transmembran protendir.Anti AchR CD+4 Thelper hemde B hücreler immun olaya aracılık etmekle birlikte immun yanıtın effektör fazında anti-AchR antikorları rol oynar. NMB’de atak birincil olarak AchR’nın ekstraselluler parçanına (alfa subunit) karşıdır. Burası ana immunogenik bölge (main immunogenicregion=MIR) olarak kabul edilen a67-a76 bölgesidir. AchR  antikorları hedefe bağlanır, nöromusküler geçişi bozar ve klinik tabloya yol açar.Myastenia graviste antikor aracılı zedelenme  değişik mekanizmalarla oluşabilir.

1- AchR fonksiyonun blokajı. Bu güçlü bir mekanizma olarak  öne sürülmekle birlikte bu tür etkiye sahip antikorlar çok az miktardadır ve olasılıkla önemsiz bir rol oynar.

2- Postsinaptik membranda AchR sayısında azalma (Tek bir çift bağlı antikor tarafından komşu AchR  molekülünün çapraz bağlanması ile tetiklenen antigenik modulayon). Böyle çapraz bağlanmalar, intrensekmembran proteinin ortadan kaldırılması için gerekli fizyolojik mekanizmaların artışı ile sonuçlanır. AchR turnoveri artar ve membran AchR konsantrasyonu azalır. Bu mekanizmanın olasılıkla minor rol oynadığı varsayılır.

3- AchR antikorları postsinaptik membranda AchR’nın aktivasyonunu azaltarak son plak morfolojisini degiştirir. Bu destrüktif değişiklikler birincil olarak kompleman kaskadının aktivasyonu aracılığı ile olur.

MG’de hem kompleman aktivasyonun son ürünleri olan membran atak kompleksi hem de makrofajları olay bölgesine çeken kemotaksik ürünler son plak bölgesinde gösterilmiştir.

Myastenia Gravis’de başlangıç ya  da tetikleyen etmenler bilinmemektedir. Çoğu olguda timik patolojilerin varlığı otoantikor oluşumunda timusun rolüne işaret etmektedir. Timusun miyoid hücreler olarak bilinen epitel hücreleri, AchR ekspresse ederler. Timus AchR antikoru ürünleyen AchR spesifik B hücreler için germinal merkezler içerir. Timik anormallik self AchR komponentlerinin tanınması ve immun yanıtın afferent kolunun oluşturulmasında önemlidir.

Komplamanı aktive eden AchR antikorları hastalığın gelişiminde kritik önemdedir. Kas fonksiyonun antikor bağımlı bozulması farklı mekanizmalar sonucu oluşmuştur. AchR spesifik CD4 + T helper hücreler MG patogenezinde  kritik rol oynar.Hastalık tablosu sürdükçe CD4+ sensitizasyon AchR'nün diğer parçalarına da yayılarak immun kaskadın genişlemesine neden olur.

•   GUİLLAIN-BARRE-STROHL=GBS Sendromu (Akut ınflamatuar Demyelinizan Poliradikulopati=AIDP)

  Akut, assendan, simetrik proksimal ya da distal kas güçsüzlüğü, ağrı, uyuşma ve parestezilerle karakterize bir tablodur. Sıklığı 1-4 / 100.000  dir. Erkeklerde görece daha sıktır. Fasiyal sinirler sıklıkla, bulber ve okulermotor sinirler daha az sıklıkla etkilenir. %25 olguda solunum kasları tutulmuştur. İleus, sfınkter kusuru, taşikardı, hipertansiyon aritmi ve postural hipotansiyon gibi otonom tutuluş belirtileri görülür. Tablo genellikle 2. haftada peak yapar ancak 4. haftaya dek progresyon gösteren olgular vardır. Düzelme değişken bir fazından sonra proksimalden distale doğru ilerler. Ölüm ve ağır dizabilite %20’ ye ulaşır.Miyelinin ya da akson tutuluşuna ya da motor, duysal ve otonom lifleri tutuluşuna göre farklı klinik tablolar oluşturur. Beyin-omurilik sıvısında albumino sitolojik dissosiyasyon, EMG de demyelinizan ya da aksonal PNP tanı koydurucudur.

Patolojiye göre yapılan sınıflandırmalarda beş ayrı tablo ortaya çıkar.

I-AIDP (Akut İnflamatuar Demiyelinizan Poliradikulopati)= GBS  (% 25 GM1 antikorları)

II-AMSAN (Akut Motor ve Duysal Aksonal polinöropati)

III-AMAN (Akut Motor Aksonal Nöropati) (Gd1a ve GalNac Gd 1a antikor)

IV-Akut Sensoriyal Nöropati

V- Akut Pandisotonomi

Fisher sendromu (Ataksi, arefleksi, oftalmopleji) ve orofaringeal  tutuluşlu varyantları vardır.

GBS genellikle postinfeksiyoz gelişir. Campylobacter jejuni (%64-66), mycoplasmap neumonia (%1-5), haemophilus influenza (%2-20) enfeksiyonlarını izleyerek ortaya çıkar.

Patolojik olarak, GBS’unda fokal ya da yaygın demiyelinizasyon, hücresel infıltrasyon, aksonal degenerasyon vardır. Demyelinizasyon primer olarak Ranvıer nodüllerindedir ve makrofajların miyelini zedelediği görülür.

GBS organ spesifik otoimmun bir hastalıktır. Otoreaktif T hücre ve otoantikorlarla oluşur. Periferik sinirlerde inflamatuar infiltratlarin gösterilmesi ve eksperimental allerjik nöritte (EMN) nöritogenik  T lenfositlerin kritik patogenik rolü, GBS patogenezinde hücresel immun bozukluğun anahtar rol oynadığı gösterir. Sistemik T hücre aktivasyonu, GBS’ lu hastalarda serumda IL2 R ekspresyonun artışı ile gösterilmiştir. İmmun sistemin aktivasyonun diğer kanıtları proinflamotuar sitokinlerin (IFN gamma  ve TNF alfa)  artışıdır. Aberan T hücre yanıtlarını başlatan ya da artıran sinir antigenlerini belirleme çabaları henüz kesinlik kazanmamıştır. Periferik sinirde inflamatuar yanıtı oluşturan aktif T lenfositler, kan-sinir bariyerini adezyon molekülleri ve matriks metaloproteinazlar aracılığı ile geçerler. Periferik sinir içinde  T lenfositler, differensiyasyon ve proliferasyon molekülleri (IL4,IL5,IL6) ürünleyerek B lenfositleri antikor ürünlemek için uyarırlar. TH1 lenfositler makrofajları uyararak toksik moleküller ürünlerler ve bazı T hücreler sitotoksik Schwann hücre zedelenmesinden sorumludur. .Bazı  T hücre alt grupları, antinflamatuar sitokinler ya da apoptozu indukleyerek akut inflamatuar süreci sınırlar. Makrofajlar  antijen sunan hücre rolü oynama görevi dışında proinflamatuar sitokinler  ve aktif aracı moleküller ürünleyerek yada fagositoz yaparak immun olayda çok aktif rol oynarlar.

GBS ünde plazmaferez ve IVIg ile alınan başarılı sonuçlar, direkt  periferik sinire ya da miyeline yönelik antıkorların varlığı, Ig ve kompleman depositlerinin gösterilmesi, hastalığın  akut fazı bitiminde  antikor titrasyonunun düşmesi sıvısal immun moleküllerin önemini vurgular. GBS’inde en sık saptanan antigangliozid antikor GMı’e karşıdır. Camplylobacter jejuni enfeksiyonları ardından gelişen tablolarda bu antikor ile  güçlü bir birliktelik vardır. Ancak tüm çabalara karşı antigangliozid antikorların karakteristik paterni ve anlamı net olarak anlaşılmamıştır. Aksonal formlar, GMı, Gd1a, GalNac Gd1a antikorları ile eşlik eder. Çin’de yaz aylarında ortaya çıkan epidemilerde Gd1a antikorları ile güçlü birliktelik saptanmıştır. Miller-Fisher varyantında belirlenen değişmez antikor GQ lb antikordur. İnsan sinir sistemin farklı bölgelerindeki glikolipidlerin otoantikorlarla eşlik eden hastalıkların patofizyolojisinde önemli rol oynadığı varsayılmaktadır.

•  INFLAMATUAR MİYOPATİLER:

Polimiyozit (PM), dermatomiyozit (DM) ve İnkluzyon Cisimcikli Miyozit (IBM) inflamatuar miyopatilerin en iyi bilinen üç formudur. DM ve PM proksimal simetrik güçsüzlük gösterir. IBM’ de güçsüzlük sıklıkla asımetrik ve distaldir. Her üç formda da hastalığın geç dönemlerin solunum, faringeal ve boyun kasları tutulur. %50’den fazla olgu kas ağrısı ve artraljiden yakınır. Öykü, klinik bulgular artmış serum enzimleri, EMG bulguları ve kas histolojisi tanıyı doğrur. PM ve DM herhangi bir yaşta görülebilirken, IBM genellikle 50 yaştan sonra görülür. K/E oranı DM ve PM de 2:1, IBM de 1:3 dür. Atrofi, IBM de daha belirgindir.

PM’ de perimisiyal ve  endomisyal inflamatuar infiltratlar, CD8+T hücrelerdir  ve kas liflerini sarar ve invaze ederler. Bazı PM olgularında egemen hücre gamma-delta T lenfositlerdir. Tüm etkilenen kaslar ve etkilenmeyen kasların bazıları MHC-sınıf I yüzey reaktivitesi gösterirler. Daha sonra CD8+T hücreler yanında makrofajlarda bazal leminada saptanır ve fokal olarak lifler yer değiştirir. PM’de perivasküler ve perifasiküler infitratlar; B hücre, makrofajlar ve CD4 + T hücrelerdir. Küçük kan damarlarında immun komplekslerin ve C5b9 (Membran atak kompleksinin) bulunuşu, humoral immun efektör,    mekanizmaların rolünü işaret eder. DM’de perifasiküler atrofi, infiltrasyon bulunmasa bile tanısal özelliktedir.

IBM’de sitoplazma ve nukleusda eozinofilik inklüzyonlar bulunur. Irregüler ‘rimmed vakuoller’ kas liflerinin %2-70’inde bulunur. Endomisiyal infiltratlar CD8+T hücrelerdir. Alzheimer’de görülen protein birikimleri (B-amyloid prion protein) görülebilir. PM ve IBM ‘de otoinvaziv T hücreler kas hücrelerini hedef alan perforin ekspresse ederler. Perforin-bağımlı hücre ölümüne ek olarak, sitotoksik T hücreler ligand aracılı mekanizmalarla ölüme yol açabilir. Bununla birlikte inflamatuar miyopatilerde kasta apopitozun rolüne ilişkin kesin kanıtlar gösterilmemiştir.

KAYNAKLAR:

Engel G A.Myastenia gravis and myasthenic syndromes.Neurological therapeutics.Principles and Practice.Ed in Chief John H Noseworthy.Vol I.Chapter:216,Martin Dunitz,NewYork,2003,pp:2372-2396

2-Hughes RAC,Combath DR. Acute Inflamatory Demyelinating Polyradiculo-neuropathy,Acute Motor Axonal Neuropathy.Neurological therapeutics. Principles and Practice. Ed in Chief John H Noseworthy Vol: I, chapter.192 . Martin Dunitz,New York 2003 pp:2041-2048

3-Mastaglia FL, Philips BA. Zilko PJ.İnflammatory myopathies.Neurological therapeutics. Principles and Practice. Ed in Chief John H Noseworthy.Vol: I,Chapter: 223,Martin Dunitz,NewYork,2003.pp:2328-2341